Een sterfgeval in de VS bedreigt het glanzende imago van experimentele gentherapieën. Bovendien rijst de vraag of het slachtoffer werkelijk de eerste was.
ACHTTIEN JAAR OUD was hij, en tot dan toe was hij erin geslaagd zijn ziekte met een dieet en medicijnen onder controle te houden. Een deel van zijn levercellen miste een belangrijk enzym, dat nodig is om stikstofhoudend afval in het bloed volledig af te breken. Ammoniak hoopte zich daardoor op, waardoor hij soms moest braken of last kreeg van epileptische aanvallen.
Op zich was Jesse Gelsinger, uit het Amerikaanse Arizona, beter af dan de meeste van zijn lotgenoten. De afwijking op zijn X-chromosoom was bij hem pas tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan, zodat een deel van zijn levercellen nog gezond was. Maar zonder dieet en medicijnen, wist Jesse, zou hij zijn stofwisselingsziekte niet overleven.
Dus meldde hij zich aan voor een gedurfd experiment, duizenden kilometers van huis. In Philadelphia zochten onderzoekers proefpersonen voor hun nieuwste gentherapie: een behandeling met genetisch veranderde verkoudheidsvirussen — kreupele virussen waarin de genen om zich te kunnen verspreiden zijn vervangen door het gen dat Jesse nodig had. Als zo’n virus de levercel binnendringt, neemt hij automatisch het ontbrekende gen mee, en zou de ziekte mogelijk voor lange tijd bedwongen zijn.
Op 13 september kreeg Jesse biljoenen virussen in zijn leverslagader gespoten — de hoogste dosis die in het experiment werd uitgeprobeerd. Vier dagen later was hij dood. Hoewel de oorzaak nog niet onomstotelijk is vastgesteld, wordt aangenomen dat zijn lichaam de massale invasie van ‘onschadelijke’ virussen niet overleefde, omdat zijn afweer niet op het verkoudheidsvirus was voorbereid.
Het was, voorzover bekend, de eerste keer dat een experimentele gentherapie een patiënt het leven kostte. Duizenden patiënten ondergingen de laatste jaren al zo’n therapie, zij het meestal pas wanneer andere opties waren uitgeput. Van het grote optimisme van tien jaar geleden was de laatste jaren al weinig meer over — maar slachtoffers waren tot nu toe uitgebleven.
De dood van Jesse bleef niet zonder gevolgen. De Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) riepen onderzoekers op om andere verdachte sterfgevallen of ernstige bij-effecten van gentherapieën te melden. Die oproep bracht inderdaad meer voorvallen aan het licht.
Het farmaceutische bedrijf Schering-Plough, dat gentherapieën tegen kanker ontwikkelt, meldde bijvoorbeeld dat drie patiënten die waren behandeld tegen leverkanker, ‘ernstige bijwerkingen’ hadden ondervonden, waarschijnlijk als gevolg van een vergelijkbare therapie.
Andere onderzoekers, die het dichtslibben van bloedvaten rond het hart proberen tegen te gaan, rapporteerden zes patiënten die tijdens gentherapieën waren overleden. Maar hun dood, meenden de onderzoekers, had niets te maken met de therapie, maar alles met de verstopte hartvaten waarvoor ze werden behandeld. Tijdens het experiment overleden zelfs minder patiënten dan op grond van statistieken kon worden verwacht.
Dat was ook de reden, zeiden de onderzoekers, dat ze de sterfgevallen niet eerder hadden gemeld aan de National Institutes of Health. Die behandelt zulke ingekomen stukken doorgaans in het openbaar, en berichten over overleden patiënten zouden tot ongewenste, en volgens de onderzoekers onnodige, commotie hebben geleid. De Food and Drug Administration (FDA), de instantie die ook toezicht houdt op medische experimenten maar aan geheimhouding is gebonden, was wél ingelicht.
Suggesties dat ze de doden hadden verzwegen om de markt voor hun startende gentherapie-bedrijven niet te bederven, wezen de onderzoekers van de hand; in wetenschappelijke tijdschriften en tijdens congressen waren ze openlijk besproken, aldus Ron Crystal, onderzoeker aan de New-Yorkse Cornell-universiteit.
Niettemin besloten de Amerikaanse autoriteiten de teugels aan te halen. De FDA gebood Schering-Plough twee proeven, vergelijkbaar met die in Philadelphia, te staken. In een brief aan alle onderzoekers in het veld benadrukte het bureau dat ‘elke ernstige ongunstige gebeurtenis’ óók moet worden gemeld aan de NIH. Op hun beurt zijn die inmiddels druk doende de stapel meldingen over bijwerkingen te analyseren. De conclusies van dat onderzoek worden over een paar weken bekendgemaakt.
Maar de Leidse bioloog Rob Hoeben hoeft niet op die uitkomst te wachten om te raden wat in Philadelphia verkeerd is gegaan. Gentherapieën die verkoudheidsvirussen in de bloedbaan brengen, zo bleek de laatste jaren, werken slecht doordat het afweersysteem de indringers vernietigt — ook al zijn ze deze keer bedoeld om genezing in plaats van ziekte te brengen.
De Amerikanen, denkt Hoeben, bestuurslid van de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie, probeerden het effect te vergroten door de dosis virussen te verhogen. “Het probleem is,” legt hij uit, “dat sommige patiënten géén antilichamen tegen het verkoudheidsvirus hebben. Wanneer je bij hen een hoge dosis virus in de bloedbaan brengt, dan krijgen zij de volle laag.” En biljoenen virussen richten schade aan — of ze zich nu op eigen kracht hebben vermenigvuldigd of tevoren in het laboratorium zijn opgekweekt.
In Nederland zijn sinds 1992 vier proeven met gentherapie gestart en staan acht nieuwe op de rails, meldt de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), vanaf komende maand de wettelijke poortwachter voor zulke experimenten. Eén proef, in Rotterdam, is naar aanleiding van Jesses dood stilgezet: adviseurs van de CCMO buigen zich volgende week over de vraag of de proef misschien riskanter is dan aanvankelijk gedacht. Twee factoren maken het risico kleiner dan in Philadelphia: de Rotterdamse onderzoekers introduceren hun virussen niet in de bloedbaan, maar in holtes die achterblijven nadat ze hersentumoren operatief hebben verwijderd — de hoop is resterende tumorcellen te doden. De maximale dosis is bovendien honderd keer lager dan die aan Jesse Gelsinger werd toegediend.
Dat experimentele gentherapieën streng in de gaten moeten worden gehouden, vindt Hoeben, zelf adviseur van de CCMO, gerechtvaardigd. “Gentherapie is een nieuwe methode, die in de patiënt gevolgen kan hebben die we nu nog niet kunnen bevroeden.”
Precies hóe streng blijft echter onderwerp van discussie. Volgens de nieuwe Nederlandse regels, laat CCMO-secretaris Marcel Kenter weten, moeten onderzoekers melden wanneer het experiment `in noemenswaardige mate voor de proefpersoon ongunstiger verloopt dan voorzien’. Maar welke sterfgevallen wél, en welke níet waren te voorzien, dat mag de onderzoeker zelf beoordelen. Sterfgevallen als die waarover in de VS discussie is ontstaan, en die daar wél aan de FDA waren gerapporteerd, hadden in Nederland dus aan niemand te worden gemeld.
Maar álle medische complicaties rapporteren, zoals in Amerika bepleit, zal op den duur toch moeilijk worden, denkt Hoeben — daarvoor worden de grensoverschrijdende onderzoeken langzamerhand te groot. Ook openbaarheid heeft voor hem geen hoge prioriteit, `zolang er maar iemand is die alle meldingen in de gaten houdt.’ Maar dat steeds vaker onafhankelijke veiligheidscommissies bepalen of een sterfgeval iets met het experiment uitstaande heeft, vindt Hoeben persoonlijk een goede zaak.
‘Proefpersoon beter beschermen’
Patiënten die overwegen mee te doen aan een experimentele gentherapie, zouden moeten worden bijgestaan door een onafhankelijke deskundige, meent geneticus Arthur Beaudet van het Baylor College in Houston. De kans dat de patiënt bezwijkt onder de gezamenlijke druk van onderzoekers en patiëntenverenigingen is nu te groot, meent hij.
‘Als ik als onderzoeker de mogelijke risico’s van het experiment met de patiënt bespreek,’ zegt Beaudet, ‘heb ik de neiging om de officiële informatie van commentaar te voorzien. Als er staat: ‘Aan deze complicatie kunt u overlijden’, dan voeg ik toe: ‘maar tot nu toe is dat nog nooit gebeurd.’ Iedere onderzoeker heeft er belang bij dat patiënten deelnemen — of het nu is vanwege persoonlijk succes of om de aandelenkoers van een bedrijf dat bij de proef betrokken is.’
Om de patiënt tegen subtiele druk te beschermen, zouden vertegenwoordigers van de plaatselijke medisch-ethische commissie bij het gesprek aanwezig moeten zijn, meent Beaudet. ‘Bovendien zouden we kunnen afspreken dat de leidende onderzoeker geen financiële banden mag onderhouden met het bedrijf dat baat heeft bij de therapie.’
Het probleem speelt bij elk medisch experiment, maar bij gentherapie in het bijzonder, meent Beaudet: ‘Gentherapie staat in de schijnwerpers, en trekt veel startende bedrijven aan. De kans op belangenconflicten is er dus groter.’
Gentherapie in Nederland
In Nederland hebben de autoriteiten sinds 1992 vier experimentele gentherapieën goedgekeurd, aldus de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), die sinds vorige maand de overheidscontrole op medische experimenten in handen heeft; acht wachten momenteel op goedkeuring.
Eén van de lopende experimenten is, na de plotselinge dood van Jesse Gelsinger, stilgezet: een proef bij de Erasmus-universiteit in Rotterdam, waar hoge doses gemanipuleerd adenovirus moesten voorkomen dat operatief verwijderde hersentumoren de kop weer opsteken.
Een vergelijkbare proef, georganiseerd door het farmaceutische bedrijf Novartis, werd afgelopen jaar voortijdig gestaakt wegens tegenvallende resultaten. Aan het experiment namen de academische ziekenhuizen van Groningen en Leiden deel.
Ook Schering-Plough, een concern dat intensief werkt aan gentherapie, behaalde mede in Nederlandse ziekenhuizen teleurstellende resultaten bij kankertherapieën. Een proef met verhoogde doses adenovirus, waaraan naast Groningen, Leiden en Rotterdam ook het Amsterdamse AMC en het Antoni van Leeuwenhoek-ziekenhuis zouden meedoen, werd vorig jaar afgekeurd, omdat het risico op verspreiding van gemanipuleerde virussen in de proef te groot zou zijn.
In Groningen lopen pogingen om verstopte kransslagaderen te openen met genen die de groei van bloedvaten stimuleren. Deze genen worden niet door virussen afgeleverd, maar in de vorm van ‘kaal DNA’ in de hartspier ingespoten.