Deze week werd bekend dat Nederlandse onderzoekers i voorbereidingen treffen voor een vorm van ‘gentherapie’: zij willen bij een patiënt een ontbrekend stukje DNA inbouwen. Dat zal nog heel wat voeten in de aarde hebben – niet alleen technisch, maar ook ethisch.
IN EEN GROEIEND aantal instituten over de wereld boeken onderzoekers vooruitgang met de toepassing van genetische manipulatie bij de bestrijding van – vaak erfelijke – ziekten. Vele vormen van ‘gen-therapie’, zoals de mogelijke behandelingsmethoden worden genoemd, zijn inmiddels door onderzoekers uitgedacht, en met een groot aantal wordt al druk geëxperimenteerd.
Vrijwel altijd blijven die experimenten echter nog beperkt tot reageerbuisjes met losse muizecellen, of in sommige gevallen levende muizen, ratten of apen. Slechts in een heel enkel geval is er sprake van een experiment waarbij de behandeling op ‘echte’ patiënten wordt uitgeprobeerd.
Tot op de dag van vandaag blijven die experimenten op mensen beperkt tot enkele laboratoria in de Verenigde Staten. Na uitgebreide discussies in de medische en wetenschappelijke wereld kreeg een handjevol onderzoekers daar de vereiste toestemming. Vorige week werden aan het korte lijstje twee laboratoria toegevoegd, die het groene licht kregen om genen in te zetten bij de bestrijding van onder meer kanker.
Als het aan henzelf ligt, zullen binnen een jaar Nederlandse onderzoekers in hun voetspoor volgen. Moleculair-bioloog dr D. Valerio van het Instituut voor Radiologie en Immunologie van TNO in Rijswijk en kinderarts dr J.M.J.J. Vossen van het Academisch Ziekenhuis in Leiden kondigden deze week aan toestemming te zullen vragen voor een experiment met menselijke proefpersonen.
De TNO-onderzoekers werkten de afgelopen jaren aan een methode om, door het inbouwen van een gen in lichaamseigen cellen, zuigelingen die lijden aan een uiterst zeldzame erfelijke ziekte aan het afweersysteem te kunnen genezen. Zij denken nu zo ver te zijn dat experimentele toepassing in een ziekenhuis verantwoord is.
Hun aanvraag luidt het begin in van een serie experimentele behandelingen die de komende jaren één voor één de laboratorium-fase zullen ontgroeien.
Koningin
Gentherapie kan beschouwd worden als de koningin onder de mogelijke toepassingen van de biotechnologie. Het is het aanbrengen van permanente veranderingen in het genetisch materiaal van menselijke cellen, met als doel ziekten te genezen of zelfs te voorkomen.
Principieel kunnen gentherapieën worden verdeeld in twee belangrijke categorieën. Bij de eerste, ‘kiembaan-therapieën’ genoemd, worden veranderingen aangebracht in cellen die hun erfelijke informatie kunnen doorgeven aan latere generaties: zaadcellen, eicellen of heel jonge embryo’s. Deze veranderingen zouden de genetische samenstelling van de menselijke soort voor altijd kunnen veranderen.
Dat heeft niet alleen grote ethische consequenties, maar bergt ook grote risico’s in zich: onbedoelde beschadigingen in het erfelijk materiaal zouden zich onbeperkt kunnen uitbreiden en voortplanten. Kiembaan-gentherapie is daarom in bijna alle landen van de wereld al afgewezen, en meestal verboden.
Het tweede type, ‘somatische gentherapie’, wordt gezien als veel minder gevaarlijk. Bij deze therapieën worden gewone lichaamscellen gewijzigd. Omdat die geen rol spelen bij de voortplanting, kunnen de veranderingen, inclusief mogelijke beschadigingen, niet worden doorgegeven aan het nageslacht. Tenzij behandelde patiënten later besluiten als bloed- of orgaandonor op te treden, kunnen de manipulaties zich dus niet verder verspreiden.
Bijna elk biomedisch laboratorium beschikt vandaag de dag over de kennis en de technieken om genen – stukken DNA die één bepaalde stof produceren – te isoleren, te kopiëren en in te bouwen in andere organismen. Overal zoeken onderzoekers dan ook driftig naar mogelijkheden die kennis op ziekten bij de mens toe te passen.
Belangrijke kandidaten voor gentherapie zijn ziekten die ontstaan door het ontbreken van één enkel gen. Wie erin slaagt dat gen in de juiste cellen in te bouwen, zo dat de voordien ontbrekende stof wel geproduceerd kan worden, is immers een eind op weg de ziekte in een klap te genezen.
Daarom ook viel het oog van de TNO-onderzoekers al snel op de uiterst zeldzame ziekte severe combined immune deficiency (SCID). De ziekte kenmerkt zich door de afwezigheid van witte bloedcellen, die normaal gesproken zorgen voor de afweer tegen bacteriën, virussen en andere indringers. Kinderen die de ziekte hebben, moeten leven in een hermetisch afgesloten steriele tent (‘bubble’) of, zoals in het ziekenhuis in Leiden, in een die aan een kant open is, maar met luchtstroming steriel wordt gehouden. Desondanks sterven de patientjes meestal op jonge leeftijd, als ze niet tijdig een beenmergtransplantatie ondergaan.
In het beenmerg bevinden zich namelijk de ‘stamcellen’, die een leven lang zorgen voor de aanmaak van rode en witte bloedcellen. Alleen het beenmerg van een broertje of een zusje van het patientje is geschikt voor transplantatie – en zelfs dat niet altijd. Voor twee op elke drie SCID-patiëntjes wordt geen geschikte donor gevonden.
SCID wordt meestal veroorzaakt door een erfelijke afwijking. In één op de vier gevallen mist de nieuwgeborene het gen dat zorgt voor de aanmaak van het enzym ‘adenosine-deaminase’ (ADA). Daardoor ontbreekt het enzym ook in het beenmerg, zodat daar geen witte bloedcellen kunnen worden aangemaakt.
Hoe zeldzaam de ziekte is blijkt wel uit het feit dat momenteel in Nederland geen patientje bekend is dat voor de experimentele behandeling in aanmerking zou komen. In heel Europa zijn slechts drie potentiële kandidaatjes bekend.
Ook in Amerika opende een experimentele behandeling van ADA-SCID-patiëntjes de rij potentiële gentherapieën. Dr R. Michael Blaese en dr W. French Anderson, werkzaam bij de National Institutes of Health, behandelen sinds september 1990 een en later twee patiëntjes. Zij slaagden er echter niet in de stamcellen zelf te veranderen, en voorzagen daarom in plaats daarvan direct de witte bloedcellen van het ADA-gen. De behandeling moet daarom wel maandelijks worden herhaald. Tot nu toe noemen de Amerikanen hun bevindingen bemoedigend’: het aantal witte bloedcellen van de behandelde baby’s lijkt te stijgen.
Wat Blaese en Anderson en vele anderen met hen niet lukte, slaagde in Rijswijk na jaren volhouden wel, aldus TNO-onderzoeker Valerio: men vond een betere manier om het ADA-gen in te bouwen in de stamcellen. Een jaar na het inbrengen van het nieuwe gen is het effect – de stof adenosine-deaminase – nog steeds in het bloed aantoonbaar. Bij muizen lukte het om in bijna honderd procent van alle witte bloedcellen het ADA-gen aan het werk te krijgen. Bij drie resusapen was dat al beduidend minder – ongeveer één procent – maar volgens de onderzoekers nog steeds voldoende om een behandeling zinvol te maken.
De therapie van TNO is op het eerste gezicht vrij eenvoudig. Uit de heup van de zieke baby worden beenmergcellen, met daaronder stamcellen, verwijderd. In het laboratorium worden die blootgesteld aan speciaal voor dit doel gemaakte retrovirussen.
Normaal dringen retrovirussen binnen in cellen om hun eigen virus-DNA tussen het andere DNA te metselen. Nu is echter het virus-DNA vervangen door het ADA-gen, zodat het virus feitelijk als bestelwagen wordt ingezet. De beenmergcellen met het ingebouwde ADA-gen worden ten slotte in het bloed gespoten, vanwaaruit ze de weg zelf terugvinden en gedurende de rest van het leven gezonde bloedcellen blijven maken.
De TNO-onderzoekers danken hun succesje vooral aan twee wijzigingen in bestaande methodes. Ten eerste plaatsen zij aan weerszijden van het ADA-gen stukjes DNA die ervoor zorgen dat het gen minder snel geblokkeerd wordt. In de tweede plaats brengen zij het beenmerg intensiever in contact met de retrovirussen, zodat een veel groter deel van de cellen ‘geïnfecteerd’ raakt.
Vraagtekens
Rond de toepassing van genetische manipulatie, vooral bij mensen, bestaan nog veel vraagtekens. Niet alleen ethische vragen spelen een rol – moet de mens knutselen met zijn eigen genetische samenstelling? – ook op medisch vlak is het niet zonder risico’s. Het is theoretisch mogelijk dat het gebruikte retrovirus per ongeluk ‘kruist’ met een tot nu toe ongevaarlijk virus in het lichaam, met als resultaat een nieuw, levensbedreigend virus. Ook het risico dat verkeerd terechtgekomen stukjes DNA kanker veroorzaken wordt als reëel beschouwd, al is het bij dierexperimenten tot nu toe niet waargenomen. Bovendien, vindt Valerio, is die kans beduidend kleiner dan bij andere, conventionele behandelingen met agressieve medicijnen.
Net als in de Verenigde Staten zal in Nederland de experimentele gentherapie uitgebreid tegen het licht worden gehouden. De komende maanden buigen drie commissies zich over de aanvraag. De Voorlopige Commissie voor Genetische Modificatie (VCOGEM), een adviescommissie van minister Alders van Vrom, zal onderzoeken of de patiënten als ‘genetisch gemodificeerd organisme’ een gevaar vormen voor de buitenwereld. Zij zullen er wellicht voor pleiten om behandelde patiënten af te raden bloed of organen af te staan, om verspreiding van genetisch veranderde cellen te voorkomen. Daarnaast zal de VCOGEM verlangen dat geen retrovirussen worden gebruikt die lijken op bestaande ziekteverwekkers, om de kans op nieuwe virussen zo klein mogelijk te maken.
Of de proef vanuit de patiënt bezien verantwoord is, zal getoetst worden door de medisch-ethische commissie van het Leidse Academisch Ziekenhuis. Wegens het principiële karakter van de aanvraag zal daarnaast ook de Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO) van de Gezondheidsraad, die minister d’Ancona van WVC adviseert, zich over de aanvraag buigen. De commissies zullen moeten afwegen of de ethische en medische bedenkingen tegen het experiment opwegen tegen de ernst van de ziekte ADA-SCID, en of er geen andere, minder riskante behandelingen voorhanden zijn.
Hoelang de beraadslagingen zullen duren is niet bekend: waarschijnlijk zullen zij, als de aanvraag binnenkort echt op het bureau van de commissieleden ligt, ongeveer een half jaar nodig hebben. Veel weerstand wordt overigens niet verwacht: de Gezondheidsraad sprak vorig jaar al uit dat somatische gentherapie niet principieel verschilt van bij voorbeeld orgaandonaties.
Wel zullen de verschillende commissies het de komende jaren steeds drukker krijgen. Een groot aantal experimentele gentherapieën verkeert in een pril stadium, en moet uiteindelijk op de mens worden beproefd. Alleen al bij TNO wordt gewerkt aan nieuwe methoden om kwaadaardige tumoren, de ziekte van Parkinson, bloedziekten en de erfelijke ‘taaislijmziekte’ te behandelen. Ook elders worden in proefdieren levercellen, huidcellen, spiercellen en bloed-epitheelcellen genetisch veranderd.
De mogelijkheden voor gentherapie lijken soms eindeloos en hebben de fantasie van vele wetenschappers geprikkeld. Of gentherapie die hooggespannen verwachtingen uiteindelijk ook kan waarmaken moet nog even worden afgewacht. Want hoe optimistisch de berichten nu ook zijn – tot op heden is nog geen enkel experiment met gentherapie bij de mens afgerond – laat staan met succes.