Het genezen van erfelijke ziekten gold als de mooiste belofte van de moderne genetica. Maar de onverwachte dood van een van hun proefpersonen heeft onderzoekers met de neus op de feiten gedrukt: gentherapie is weerbarstiger dan gedacht. Voorlopig moet het bij bescheidener toepassingen blijven.
‘HET leek allemaal zo simpel,’ zegt Dinko Valerio, terwijl hij in de garderobe van de Amerikaanse National Institutes of Health zijn jas aanschiet. ‘Aan de ene kant had je de patiënt bij wie één gen kapot was. Aan de andere kant had je een reageerbuisje met een werkend gen. Als arts probeer je dan toch alles om dat gen in die patiënt te krijgen?’
Valerio, hoogleraar gentherapie in Leiden en directeur van het gentherapeutisch bedrijf IntroGene, kent het oorspronkelijke enthousiasme van nabij: sinds hij in 1983 als promovendus het gen ontdekte dat werd gebruikt voor ‘s werelds eerste gentherapie, heeft het onderwerp hem niet meer losgelaten.
Maar inmiddels zijn we zestien jaar verder, en heeft Valerio zojuist de zaal verlaten waar Amerikaanse onderzoekers zich twee dagen bogen over slechts één vraag: wat ging er mis met Jesse Gelsinger, een 18-jarige jongen met een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte, die afgelopen herfst na een experimentele behandeling met genetisch veranderde verkoudheidsvirussen in een coma raakte om niet meer te ontwaken?
Het was voor het eerst dat een proefpersoon aan de gevolgen van een experimentele gentherapie overleed. En de vraagtekens rond het sterfgeval missen hun uitwerking op het onderzoeksveld niet: zolang niemand kan zeggen of Jesse bijzonder was, en zo ja in welk opzicht, kan elke nieuwe proefpersoon het volgende slachtoffer zijn. Vergelijkbare experimenten, met hoge doses verkoudheidsvirussen die in de bloedbaan worden gespoten, zijn daarom tijdelijk stopgezet.
En aan die tijdelijke stop, denkt Valerio, zal voorlopig geen einde komen. Want de dood van Jesse, en de discussies op de conferentie in Washington, hebben hem gesterkt in de overtuiging dat onderzoekers die met gentherapie chronische erfelijke ziekten proberen te genezen, tegen hun grenzen zijn aangelopen. Gefrustreerd door tegenvallende resultaten namen zij de afgelopen jaren hun toevlucht tot steeds hogere doseringen. Bij Jesse hadden ze de dosis liefst nóg verder opgevoerd, ware het niet dat het eenvoudigweg onmogelijk was nog meer virussen in zijn aderen te persen.
Met zulke hoge doses, meent Valerio, begaven onderzoekers zich op het randje van wat verantwoord was. En tuimelden ze er bij de jonge Jesse overheen. ‘Het geval toont aan dat het tijd is om gentherapieën te gaan benaderen als gewone medicijnen, voor heel gewone ziekten,’ aldus Valerio.
De hoop op wonderbaarlijke genezingen van erfelijke afwijkingen is even voorbij.
TIEN JAAR geleden gold gentherapie nog als die grote belofte. En de gedachte was inderdaad verraderlijk eenvoudig. Bij erfelijke ziekten is vaak één gen defect, of hij ontbreekt geheel. Wat is er beter dan, in plaats van te strijden tegen de symptomen, de storing op te lossen bij de bron?
Kinderen met taaislijmziekte, wier slijmvliezen een belangrijk gen ontberen, kunnen een gen van buiten krijgen toegediend. Levercellen zonder het gen voor belangrijke enzymen? Beenmergcellen zonder bloedstollingsfactor? Het juiste gen inspuiten en voila… het probleem is voor altijd opgelost. Het enige obstakel leek nog hoe het gen, in voldoende hoeveelheden, op de juiste plaats te krijgen.
Tal van methoden werden daartoe uitgeprobeerd, elk met hun eigen voor- en nadelen. Het simpelst was het om de patiënt gewoon met genen te injecteren, eventueel verpakt in bolletjes van vet. Maar het aantal cellen dat zulke genen spontaan blijkt op te nemen, blijft meestal beperkt. Dus is het effect van de ingreep doorgaans te klein om de symptomen, zelfs tijdelijk, te bestrijden.
Om te helpen meer genen bij lichaamscellen naar binnen te krijgen, roepen onderzoekers de hulp in van virussen. Die zijn bij uitstek gespecialiseerd in die taak: het is immers ook de enige manier waarop ze hun eigen genen weten te verspreiden. Door delen van het virus te verwijderen, en te vervangen door een genezend gen, veranderen ziekteverwekkers in postbodes voor onderzoekers.
Retrovirussen, zoals het herpes- en het aids-virus, lijken op het eerste gezicht zeer geschikt: omdat zij hun genen permanent tussen die van de gastheer inmetselen, kunnen zij een ontbrekend gen theoretisch voor lange tijd aanvullen. Maar retrovirussen hebben ook belangrijke nadelen: zo infecteren ze alleen lichaamscellen die zich delen — en dus geen hersencellen, om maar iets te noemen. Ook kunnen zij reeds aanwezige genen beschadigen, en zo kanker veroorzaken. Retrovirussen vormen hoe dan ook gevaarlijk speelgoed: een onschadelijk gemaakt aids-virus zou zich op den duur onbedoeld kunnen herstellen, en zo de bron worden van een gewone aids-infectie.
Mede daarom voeren ‘adenovirussen’, een groep virussen die gewoonlijk betrekkelijk onschuldige verkoudheden of buikgriep veroorzaken, bij gentherapeuten de hitlijst aan — bij één op de drie proeven worden ze gebruikt. Ze voldoen vooralsnog het beste aan de eisen die volgens Inder Verma, geneticus bij het Salk Institute in San Diego, aan de ideale gen-besteller moeten worden gesteld: ‘Hij kan in grote hoeveelheden zuiver worden geproduceerd; en hij is efficiënt in het afleveren van genen in de gewenste lichaamscellen, ook als die cellen zich niet meer delen.’
In 1990 probeerde de Amerikaanse onderzoeker French Anderson, met hulp van het door Valerio gevonden gen, voor het eerst een patiëntje met een erfelijke ziekte met een adenovirus te genezen. En hoewel nog nooit een patiënt dankzij een gentherapie genezen is verklaard, groeide het aantal experimenten sindsdien exponentieel: in de VS, die op het gebied voorop lopen, gingen vorig jaar 55 nieuwe onderzoeken van start, waarmee het aantal lopende onderzoeken boven de tweehonderd kwam. De meeste van die experimenten richten zich echter al op tumoren, en niet meer op patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen.
Toch was het juist één van de weinige pogingen om iets voor deze onfortuinlijke groep patiënten te doen, die afgelopen herfst aan de Universiteit van Pennsylvania leidde tot de dood van Jesse Gelsinger. De jongen leed aan ‘partiële ornithine transcarbamylase deficiëntie’ (OTC), een stofwisselingsziekte die de afbraak van ammoniak in het bloed onmogelijk maakt, en zo het lichaam vergiftigt. Alleen met strenge diëten kunnen patiënten een volwassen leeftijd bereiken.
Waarom Jesse stierf, was de onderzoekers drie maanden later nog steeds niet duidelijk. Hij was de tweede die de hoogste dosis genetisch gemanipuleerde verkoudheidsvirussen had gekregen: vier maal tien tot de macht dertien virussen, oftewel een vier met dertien nullen, waren vlak voor zijn lever in de bloedbaan gespoten. De eerste proefpersoon had er weinig last van gehad, maar bij Jesse leek een explosieve afweerreactie tegen de invasie op te treden, die binnen een paar dagen leidde tot zijn dood.
Andere OTC-patiënten smeekten om voortzetting van de experimenten — hun enige hoop dat het zwaard van Damocles ooit boven hun hoofd zal verdwijnen. Maar of dat zal gebeuren is zeer de vraag. Zolang niet valt te voorspellen welke patiënten het lot van Jesse zouden kunnen volgen, zal geen ethische commissie de verantwoordelijkheid van nieuwe proeven willen dragen.
Daar komt nog bij dat zelfs de superhoge doses aangepaste virussen bij Jesse niet veel effect hebben gehad: onderzoeker James Wilson kon zijn teleurstelling niet verbergen, toen hij beschreef wat de lijkschouwing van Jesse aan het licht bracht. Anders dan gehoopt, waren de ingebrachte virussen allerminst tot de lever beperkt gebleven — bijna overal waren ze terug te vinden: in de milt, het beenmerg, de longen en het hart. Tot overmaat van ramp waren, zelfs in de lever, nauwelijks cellen ‘genezen’ — de overdracht van genen door het virus was nihil geweest.
‘Niet erg bemoedigend,’ vatte Wilson de uitkomsten zwaarmoedig samen, voor onderzoekers die erfelijke ziekten van buitenaf willen repareren.
DAT gentherapieën minder goed werken dan verwacht, komt door ons eigen immuunsysteem, meent Valerio, daarin gesteund door de meeste van zijn Amerikaanse collega’s. ‘In het laboratorium, bij onze knaagdieren, werkte gentherapie ooit perfect: de genen werden door het virus keurig overgedragen, en organen kregen de gewenste functie. Maar we vergaten dat die dieren nooit van hun leven een menselijk virus hadden gezien. Ze hadden er geen afweer tegen, zodat het virus dat wij inbrachten zijn gang kon gaan. Als je de proef herhaalt bij mensen, gebeurt er iets heel anders: de afweer keert zich tegen het virus, en gaat daarmee ook het effect van de behandeling tegen.’
Dat die gedachte niet uit de lucht gegrepen is, kan de onderzoeker inmiddels aantonen: wanneer proefdieren vooraf met menselijke virussen zijn ingeënt, hebben ook zij geen baat meer bij de erop volgende gentherapie.
Met de positieve effecten van de therapie verdwijnen ook de negatieve bijwerkingen — want die zijn er doorgaans ook: patiënten krijgen koorts, en bij hoge doses ook koude rillingen, braakneigingen, verlaagde bloeddruk en hepatitis, een ontsteking van de lever. Bij de hoogste doses worden de bijwerkingen bovendien snel heviger.
De dood van Jesse Gelsinger, vermoedt Valerio, was een indirect gevolg van die tegenwerking van het menselijk immuunsysteem — alleen werd hem juist het ontbréken van een afweerreactie fataal: ‘Negentig procent van de patiënten beschikt over antistoffen tegen adenovirus-serotype 5, het virus dat gentherapeuten het meest gebruiken. Om door die immuniteit heen te breken, en toch gunstige resultaten te bereiken, voeren onderzoekers de dosis steeds verder op. Maar daarmee komen ze op riskant terrein. En als een patiënt dan toevallig níet over antistoffen tegen het ingespoten virus beschikt, krijgt hij opeens de volle laag.’
Om problemen als bij Jesse te voorkomen, zouden patiënten voortaan kunnen worden getest: alleen wie antistoffen tegen het toegediende virus bezit, zou de hoge doses nog mogen ontvangen. Maar beter zou het zijn, meent Valerio, om de weg naar steeds hogere doseringen te verlaten. ‘We moeten stoppen met patiënten het equivalent te geven van duizend aspirientjes — we moeten ergens uitkomen tussen de één en vijf.’
Dat kan bijvoorbeeld door te zoeken naar virussen waartegen weinig mensen afweer hebben — van de vijftig verschillende typen adenovirus hebben sommige zich bijvoorbeeld nauwelijks onder de bevolking verspreid. Admit is de veelzeggende naam van het project waarin Valerio zelf zo’n virus probeert te ontwikkelen: Adenovirus met Minimale Immuun-toxiciteit. Maar zelfs zo’n virus zal na één behandeling weer zijn uitgewerkt; de patiënt bouwt immers nieuwe afweer op, zodat al bij de tweede behandeling de probleem weer opnieuw beginnen.
Uiteindelijk, meent Valerio, moeten we inzien dat gentherapie voorlopig niet geschikt is om erfelijke ziekten te genezen — het lukt eenvoudigweg niet om daarvoor voldoende genen af te leveren. Een tijdelijk en plaatselijk effect is alles wat voorlopig van toegediende genen mag worden verwacht. ‘Gentherapie is gewoon niet het wondermiddel dat mensen er lange tijd van hebben verwacht,’ aldus Valerio. ‘De hoge doses die nu worden toegepast, zullen nooit en te nimmer als geneesmiddel worden toegelaten. Het wordt tijd dat we ons richten op toepassingen die daar wel kans op maken. Gentherapie moet geneesmiddelen gaan opleveren als alle andere.’
Voorbeelden van deze pragmatische benadering zijn al volop te vinden: in veel proeven worden uitlopers van tumorcellen, noodgedwongen achtergebleven na een operatie, door een virus tijdelijk gevoelig gemaakt voor medicijnen. In andere experimenten moeten bloedvat-stimulerende genen, kort na een dotter-behandeling, voorkomen dat de kransslagader razendsnel weer dichtgroeit zodra het ballonnetje is verdwenen dat de verstopping heeft opgerekt.
Wil gentherapie zich echter in deze richting kunnen ontwikkelen, vindt de hoogleraar, dan zal het zwaartepunt van het onderzoek definitief moeten verschuiven van universiteiten naar farmaceutische industrieën. ‘Universiteiten hebben noch de mensen noch de expertise om het benodigde zuivere virusmateriaal, van constante kwaliteit, te produceren,’ stelt hij. Bedrijven als zijn eigen Introgene hebben dat in Valerio’s ogen wel.
Dat juist de betrokkenheid van de industrie, door haar grote commerciële belangen, de risico’s voor patiënten zou vergroten, zoals na Jesse’s dood in de pers werd gesuggereerd, noemt de onderzoeker onzin. ‘Het is juist omgekeerd. Universitaire onderzoekers willen soms koste wat het kost het ziekenhuis in, therapieën op patiënten uitproberen. Zij willen alleen bewijzen dat het kán. Maar de industrie zal nooit ter meerdere eer en glorie van een onderzoeker een experimentele behandeling het ziekenhuis in duwen, als die uiteindelijk niet kan leiden tot een geregistreerd middel. Ze is uiteindelijk alleen geïnteresseerd in een geneesmiddel dat werkt, en daardoor valt te registreren. De rest is voor hen weggegooid geld.’
De ondernemer heeft het bij zichzelf gemerkt: ‘Ik kom zelf voort uit het enthousiasme van de universiteit. Maar op het moment dat je een bedrijf begint, realiseer je je dat het moet leiden tot een product. Dan word je opeens veel kritischer.’ Ooit werkte Valerio zelf aan de behandeling van ADA-SCID, de ziekte die optreedt wanneer het door hem ontdekte gen voor adenosine-deaminase is beschadigd. Ook de Ziekte van Gaucher, een zeldzame, op termijn dodelijke erfelijke aandoening die onder meer leidt tot bloedarmoede en aantasting van de botten, stond op de projectenlijst van zijn bedrijf. ‘Alle projecten rond erfelijke ziekten hebben we inmiddels teruggetrokken; het heeft geen zin, het zal niet leiden tot een bruikbaar medicijn.’
Valerio: ‘Wie realistisch is, moet gentherapie vergelijken met andere revolutionaire technieken. Ik kijk wat dat betreft graag naar de ontwikkeling van monoklonale antilichamen — toen die werden uitgevonden, halverwege de zeventiger jaren, had iedereen ook torenhoge verwachtingen. Ook daar liep men met het hoofd tegen de muur, door muizen-antilichamen in steeds hogere doses in het menselijk lichaam te duwen. Maar sindsdien is het veld overgenomen door de farmaceutische industrie, en is de zaak systematisch aangepakt. En dus zie je nu langzaam de eerste interessante, zij het bescheidener toepassingen naar buiten komen. Het komt wel — maar dit soort dingen vraagt gewoon veel tijd.’