Student beschrijft geslaagde proeven in tijdschrift
Tegen de gangbare wetenschappelijke opinies in, bedacht een Amerikaanse medicijnenstudent een nieuwe strategie om het aidsvirus de voet dwars te zetten. Door verschillende medicijnen tegelijk in te zetten, hoopt hij elke ontsnappingsweg voor het zich snel aanpassende virus te blokkeren. Met succes, lijkt het: in de reageerbuis is zijn ‘cocktail’ krachtiger dan de behandelingen die tot nu toe zijn uitgeprobeerd.
DE 31-JARIGE Yung-Kang Chow, student medicijnen aan de Amerikaanse Harvard-universiteit, wist afgelopen week niet wat hem overkwam. Nauwelijks had het Britse wetenschappelijke tijdschrift Nature 2ijn artikel over een mogelijke nieuwe behandelings-strategie tegen het aidsvirus afgedrukt, of de deur van zijn kamertje werd door verslaggevers en tv-ploegen platgelopen. Verhalen over zijn jeugd in Taiwan, Libië en Malta sierden plotseling de voorpagina’s van Amerikaanse kranten. Overdonderd door het publicitaire geweld zegde Chow na enkele dagen verdere interviews af: “Al die aandacht is voor even wel leuk, niaar de verantwoordelijkheid is eigenlijk te groot voor mij. Ik ben maar een eenvoudige medicijnenstudent.”
De reden voor alle opwinding: de suggestie van Chow en zijn collega’s om HIV-infecties te bestrijden met een ‘cocktail’ van drie of meer medicijnen tegelijk, die zich allemaal op hetzelfde onderdeel van het virus richten. Die aanpak is in tegenspraak met wat tot nu toe in de medische professie gebruikelijk is. Dat het idee van Chow desondanks zeer serieus wordt genomen, heeft alles te maken met de resultaten van proeven die zijn betoog ondersteunen: in de reageerbuis werkt zijn methode veel beter – en langer – dan de combinaties van medicijnen die tot nu toe bij mensen met aids worden toegepast. Het wachten is nog wel op experimenten in het ziekenhuis, die aangeven of de aanpak ook in het menselijk lichaam vruchten afwerpt.
Gif
Gezien vanuit het perspectief van een ziekteverwekker is een medicijn niet veel anders dan een plotseling opduikend gif in zijn leefomgeving. Geheel in lijn met de theorie van Darwin, die inhoudt dat toevallige mutaties in het erfelijk materiaal de overhand krijgen wanneer ze onder nieuwe omstandigheden voordelig blijken te zijn, kan een virus zich ‘aanpassen’ aan het veranderende milieu. Een virustype dat door een mutatie ongevoelig is voor de gifstof, overleeft de aanval. De ‘resistente’ stam vermenigvuldigt zich, waarna de ziekte met het oude medicijn niet meer kan worden bestreden.
Wanneer verschillende medicijnen achter elkaar worden toegediend, kan dit proces zich telkens herhalen. Er ontstaan dan virustypen die tegen alle beschikbare medicijnen bestand zijn, zodat de ziekte onbehandelbaar is geworden. Ziekenhuizen worden steeds vaker opgeschrikt door bacteriestammen die bestand zijn tegen vrijwel alle antibiotica. Ook de hernieuwde op mars van de tuberkel-bacil heeft alles met de verspreiding van ‘multi-resistente’ stammen te maken.
De gangbare opvatting in de medische wereld is, dat toenemende resistentie bestreden moet worden door een ziekteverwekker tegelijk met meerdere middelen te behandelen. Die middelen moeten zich dan wel op verschillende onderdelen van het virus of de bacterie richten. Ziet het eerste onderdeel kans de aanval te omzeilen, dan is de tweede linie immers nog intact.
In het geval van aids is het ontstaan van resistentie tegen medicijnen allesbehalve een zeldzaam verschijnsel. Omdat het kleine virus schrijffouten in zijn erfelijk materiaal niet kan corrigeren, is het voortdurend onderhevig aan kleine veranderingen. Elk middel dat tot nu toe tegen de ziekte is ontwikkeld, verliest daarom al snel zijn werking. Het lijstje met beschikbare aids-middelen is nog maar kort. Drie medicijnen mogen nu worden toegepast, die alle van hetzelfde type zijn: AZT, ddl en ddC. Zij hinderen een viruseiwit, ‘reverse transcriptase’ geheten, bij het doen van zijn noodzakelijke werk: het infecteren van nieuwe cellen. Elk van de drie middelen is gedurende enige tijd in staat om de verspreiding van het virus op een laag pitje te zetten. Daarna breekt echter onherroepelijk een variant door die zich er niets meer van aantrekt.
Een nog experimentele categorie middelen, die anders werken dan AZT maar zich wel richten op hetzelfde eiwit, behoudt zijn werking nog veel korter. Waar AZT vele maanden tot zelfs jaren werkzaam kan blijven, bleek in ziekenhuis-experimenten dat deze remmers al binnen een maand onwerkzaam werden. Aanvankelijk veelbelovende middelen als pyridinone en nevirapine waren om die reden al bijna afgeschreven.
Dankzij moderne biologische technieken is het gelukt om van de resistente virussen exact na te gaan op welke plaats zij een verandering hebben ondergaan. Daardoor weten we bijvoorbeeld, dat een virus die het 70ste element in de keten van reverse transcriptase verandert, ongevoeliger wordt voor AZT. Een verandering op nummer 215 is nog veel effectiever. Wanneer beide veranderingen tegelijk optreden, neemt het effect weer af. Een verandering op plaats 41 daarentegen versterkt het effect van die op nummer 215 nog eens vier maal.
De aanpak van Chow, die denkt dat het voor hem als student gemakkelijker was om bestaande dogma’s aan de kant te zetten, beoogt gebruik te maken van deze ingewikkelde interacties tussen afzonderlijke aanpassingen van het virus. Door veel medicijnen op hetzelfde eiwit te richten, redeneert Chow, in plaats van op verschillende eiwitten, kan het virus ‘schaakmat’ worden gezet. Door de middelen goed te kiezen, kan het virus als het ware voor de keus worden gesteld: óf je blijft gevoelig voor één of meer van de middelen, óf je wordt bestand tegen allemaal, maar accepteert daarmee dat een essentieel onderdeel niet meer naar behoren functioneert. Het resultaat zou in beide gevallen gelijk zijn: het virus kan zich niet meer verder verspreiden.
Om de theorie te testen, zetten Chow en zijn collega’s van de Harvard Medical School enkele laboratoriumexperimenten op. In reageerbuizen werden gekweekte menselijke afweercellen besmet met het virus. Binnen een week nam het aantal virussen in de buizen met een factor honderd tot duizend toe.
Wanneer geen medicijnen werden toegevoegd, bleef het aantal virussen vervolgens op peil. Behandeling met AZT, of een combinatie van AZT en ddl, deed weliswaar het aantal virussen met een factor tien afnemen, maar rekende niet met de ziekteverwekker af. Dat deed wel de combinatie van AZT, ddl en nevirapine, één van de eiwitremmers waartegen het virus voorheen razendsnel bestand raakte. Ook de combinatie van AZT, ddl en pyridinone was zo succesvol. Binnen vijf weken nam het aantal virussen met een factor honderdduizend af, om ook na honderd dagen niet meer terug te komen. Zelfs met een methode die de aanwezigheid van één virus kan aantonen, kon geen spoor meer worden teruggevonden.
Mixen
Het lijkt erop, schrijft Chow in Nature, dat de combinatie van drie op één eiwit gerichte middelen inderdaad elke ontsnappingsweg voor het aidsvirus afsluit – simpelweg omdat het beperkte erfelijk materiaal van het virus hem geen mogelijkheden meer biedt om geschikte varianten te produceren.
Uiteraard is inmiddels van alle zijden benadrukt dat de goede resultaten in de reageerbuis zeker niet inhouden dat ook bij patiënten succes is verzekerd. Hoewel in gekweekte cellen geen schadelijke bijwerkingen werden waargenomen, is nog volstrekt onduidelijk hoe patiënten op een mix van de drie middelen zullen reageren. Chow waarschuwt dan ook nadrukkelijk dat bij eigenhandig mixen de drie middelen toch zeer giftig zouden kunnen zijn.
Binnenkort zullen in ziekenhuizen de eerste proeven worden opgezet, om te bepalen of patiënten de bewuste cocktail kunnen verdragen. Daarbij is het een voordeel dat van de drie middelen AZT en ddl al zijn geregistreerd, terwijl middelen als pyridinone en neviiapine al op veel plaatsen worden beproefd. Ook in Nederlandse ziekenhuizen lopen experimenten met nevirapine, maar dan in combinatie met alleen AZT. Of naar aanleiding van het werk van Chow ook een proef met AZT/ddl/nevirapine gestart zal worden, hoopt men binnenkort te besluiten.