Menu Close

Hersencellen herzien eigen fouten in DNA

Wat had geleken op een mislukte controle-proef, bleek bij nader inzien de sleutel tot een opmerkelijke vondst. Cellen in de hersenen, die door een erfelijke fout hun functie hebben verloren, kunnen in de loop van het leven zichzelf weer repareren.

IN 1984 DACHTEN onderzoekers op het Nederlands Herseninstituut dat er bij hun experimenten iets fout was gegaan. Enkele cellen uit de hersenen van een gedood ratje bleken zich onder de microscoop donkerbruin af te tekenen tegen de lichte achtergrond – iets dat volgens de gangbare theorieën eigenlijk niet mocht gebeuren.

In de proef vergeleken de onderzoekers cellen uit een hersengebied, de hypothalamus, van twee verschillende soorten ratten: aan de ene kant de gewone, veelgebruikte laboratoriumrat, aan de andere kant bijzondere dieren, die ‘Brattleboro-ratten’ worden genoemd. Ze behoren tot een rattestam die in 1961 in de Amerikaanse plaats Brattleboro werd ontdekt. Aan de basis stond een rat die ongelooflijke hoeveelheden water uit haar drinkflesje naar binnen slobberde – om het even hard weer uit te plassen.

Dit opmerkelijke gedrag, zo bleek, was te wijten aan een kleine schrijffout in de gennen van de rat. Cellen die in de hersenen moeten zorgen voor de aanmaak van het hormoon ‘vasopressine’, zijn daar door die schrijffout niet meer toe in staat. Halverwege het productieproces blijkt de lopende band vast te lopen, zodat de aanmaak tot staan komt. Waar het hormoon normaal gesproken voorkomt dat het dier per dag zeventig procent van zijn lichaamsgewicht aan urine uitplast, zijn Brattleboro-ratten overgeleverd aan een niet te stuiten waterstroom.

Dat vasopressine in gezonde dieren – en mensen – de leegloop voorkomt, heeft te maken met de werking van de nieren. Onder invloed van het hormoon halen die het grootste deel van het langsstromende water terug in het bloed, vlak voor het moment dat het in de blaas terecht komt. Daardoor is urine niet alleen uitermate geconcentreerd, het verklaart ook waarom enkele koppen koffie of glazen bier een geregelde tocht naar de wc noodzakelijk maken: zowel cafeïne als alcohol remmen de uitwerking van vasopressine op de cellen in de nieren.

De onderzoekers verwijderden van beide groepen ratten de hersenen, en legden de hypothalamus-kernen onder de microscoop. Na behandeling met een vasopressine-kleurend middel reageerden de cellen van gewone ratten als verwacht: ze kleurden bruin, ten bewijze van de aanwezigheid van het hormoon. Ook bij de Brattleboro-ratten gedroegen de meeste cellen zich ‘goed’: ze verkleurden niet, een bewijs dat ze geen vasopressine bevatten. Maar vreemd genoeg doken enkele cellen op waarin het hormoon wèl voorkwam, al hadden zij daarvoor nooit de juiste genen ontvangen. De onderzoekers zochten het probleem bij zichzelf – er zou wel een foutje in de methodiek zijn geslopen. Zij lieten de zaak voor wat het was – totdat jaren later in wetenschappelijke tijdschriften artikelen verschenen over cellen die bij zichzelf overgeërfde fouten herstellen. Het betrof dan cellen die zich nog regelmatig delen – dat in tegenstelling tot hersencellen, die na de vijftiende dag van een ratte-foetus al niet meer tot deling overgaan.

Wakker geschud door de publicaties haalden op het Herseninstituut onderzoekers de oude dia’s weer van de zolder. Dr Fred van Leeuwen besloot de oude proeven nog eens te herhalen, en het geheel nauwkeuriger te bekijken.

VAN LEEUWENS heimelijke hoop bleek gegrond: onderzoekers van het Utrechtse Rudolf Magnus-instituut bepaalden de exacte volgorde van de basen op het DNA van de cellen. Ze toonden aan dat in de bruingekleurde cellen van Brattleboro-ratten de erfelijke schrijffout spontaan was verdwenen. In het erfelijk materiaal van de cellen was één verdwenen DNA-base weer op de juiste plaats tussengevoegd.

Het resultaat van dat herstel was, dat de gerepareerde cellen weer als vanouds vasopressine konden maken.

Het was de eerste keer dat cellen werden gevonden die niet meer delen, maar toch in staat zijn een genetische weeffout te herstellen.

Inmiddels is het echter niet meer de enige keer: andere onderzoekers namen iets vergelijkbaars waar. Bij hen ging het om muizen waarvan de spieren, als gevolg van een genetische fout, hun kracht geleidelijk aan kwijtraken. In het laboratorium worden ze gebruikt als ‘diermodel’: onderzoek aan de muizen levert kennis op die gebruikt kan worden om mensen met de erfelijke spierdystrofie van Duchenne te helpen.

Oude ratten

Verder onderzoek naar de zelfherstellende hersencellen leverde nog meer verrassingen op. Toen bij TNO een infectie uitbrak onder jonge Brattleboro-ratten, gebruikten de Amsterdamse onderzoekers reeds aanwezige, maar al wat oudere ratten. Achteraf bleek dat echter een gelukkig toeval: zo ontdekten zij, dat zich in de hersenen van oude dieren veel meer cellen hadden hersteld dan in die van jonge dieren. Kennelijk, concludeerden zij, gaat de spontane reparatie van defecte cellen tijdens het leven gestaag door.

Die veronderstelling werd door een speciaal onderzoek bevestigd. Gemiddeld, zo bleek, zien elke maand vier tot zes hersencellen kans om hun defecte vasopressine-gen weer aan de gang te krijgen. Na twee jaar, de gemiddelde levensduur van een rat, is ongeveer drie procent van alle 4.500 cellen in de hersenkern weer opgeknapt.

Dat betekent overigens niet dat de ratten op hun oude dag ook van hun drink- en plasprobleem af zijn: de herstelde cellen kunnen het gemis van de andere 97 procent niet goedmaken. De concentratie van het hormoon in het bloed blijft te laag om de nieren te dwingen water terug te nemen.

De vraag drong zich echter wel op of de cellen op de een of andere manier gestimuleerd kunnen worden om sneller tot herstel over te gaan. Alleen dan zou immers een ‘spontane genezing’ van de ratten mogelijk worden.

DAT DE CELLEN niet ongevoelig zijn voor invloeden van buitenaf, blijkt uit experimenten die kort geleden zijn afgerond – de resultaten zijn zo vers, dat ze nog niet in een wetenschappelijk tijdschrift zijn verschenen.

De hypothalamus-cellen van de Brattleboro-rat kunnen weliswaar geen vasopressine meer maken, dat betekent niet dat de rest van de hersenen van dat feit op de hoogte is. Aangespoord door het aanhoudende grote waterverlies, zenden de hersenen onophoudelijk sterke prikkels naar de hypothalamus: er moet meer hormoon worden gemaakt!

De cellen doen trouw wat hen wordt opgedragen – ze werken zelfs zo hard dat ze beginnen op te zwellen. Maar doordat het gen kapot is, blijven hun pogingen vruchteloos – de hormoonproductie blijft halverwege steken.

Wanneer de rat kunstmatig vasopressine krijgt toegediend, verdwijnen de verschijnselen bijna als sneeuw voor de zon. De waterhuishouding wordt weer normaal, de noodzaak om de watervloed te keren valt weg, en de cellen in de hypothalamus komen tot rust. En wat blijkt? Ook het aantal cellen dat zichzelf repareert, neemt drastisch af. Hoe meer vasopressine wordt toegediend, hoe langzamer het spontane herstel optreedt. Zoals al eens is aangetoond dat bacteriën die een eigenschap hard nodig hebben, vaker een wenselijke mutatie vertonen, zo herstellen de hersencellen hun gen dus sneller wanneer zij worden geprikkeld het bijbehorende hormoon te maken.

Zoete smaak

Zoals muizen als model dienen voor de ziekte van Duchenne, zo lijkt de Brattleboro-rat sterk op mensen met de zeldzame erfelijke ziekte ‘diabetes insipidus’ – niet te verwarren met ‘diabetes mellitus’, ofwel suikerziekte. In Amsterdam leeft een familie die al generaties lang aan de ziekte lijdt.

De naam ‘diabetes insipidus’ voert terug op de manier waarop de ziekte vroeger werd ontdekt. De dokter doopte zijn vinger in de overvloedige urine van een patiënt. Smaakte het zoet, dan was er sprake van suikerziekte. Ontbrak de zoete smaak, dan ging het om een geval van diabetes insipidus – letterlijk: niet zoet.

Genetisch onderzoek naar de Amsterdamse familie wees uit dat zij, net als de Brattleboro-rat, een fout hebben in het gen voor vasopressine. Dat gen ligt ergens op het twintigste chromosomenpaar. Het gevolg is dat zij dagelijks tot twintig liter urine verliezen. Het enorme vochtverlies wordt gecompenseerd door veel te drinken. Zo groot was de dorst van vroegere patiënten soms, dat zij zich in het ziekenhuis gedwongen voelden de bloemenvazen aan de mond te zetten, omdat het verplegend personeel vond dat ze wel genoeg water hadden gehad. Hun omgeving deden zij versteld staan door in één teug een literfles water achterover te slaan.

De laatste jaren hebben patiënten het een stuk gemakkelijker. Via een neusspray kunnen zij zichzelf kunstmatig vasopressine toedienen, zodat de gang naar toilet en waterkraan tot bijna gewone proporties kan worden ingedamd. De patiënten zelf zien hun aandoening daardoor niet meer zozeer als een ziekte, maar eerder als een ‘eigenaardigheid’ in de familie.

De ontdekking van de zelf-reparerende cellen in de Brattleboro-ratten, heeft bij onderzoekers de heel vage hoop doen rijzen dat ooit een vergelijkbaar proces op gang gebracht kan worden bij ziektes met vergelijkbare genetische schrijffouten. Door de cellen gericht te stimuleren, zouden ze aangezet kunnen worden hun erfelijke afwijking zelf te herstellen.

Wanneer het onderzoek in die richting vordert, zou op den duur kunnen blijken dat ook andere erfelijke ziekten die berusten op een minuscuul foutje in de genen, door spontane zelfreparatie zouden kunnen genezen. Inmiddels hebben Amerikaanse en Canadese onderzoekers al gevonden dat in de spieren van patiënten met de ziekte van Duchenne, groepjes cellen zijn terug te vinden waar het defecte gen voor ‘dystrofine’ zich heeft kunnen herstellen. Maar net als bij de Brattleboro-rat, is hun aantal nog veel te klein om de verschijnselen van de ziekte teniet te doen.

Related Posts