Onderzoekers van het Nederlands Kankerinstituut publiceerden gisteren de vondst van een ‘uitzaaigen’. Tumorcellen waarin het gen actief is, gaan zich door omliggende weefsels verplaatsen. Dat opent de weg naar vroegtijdige herkenning van kwaadaardige gezwellen.
OPGEBORGEN in de veilige beslotenheid van een tumor, richt een kankercel doorgaans betrekkelijk weinig kwaad aan. De ziekte kan worden behandeld door de tumor via een operatie te verwijderen, of via bestraling dan wel medicijnen de snelgroeiende tumorcellen te doden.
Veel moeilijker, vaak zelfs onmogelijk, wordt de behandeling wanneer de kankercellen zich verspreiden over het lichaam, en op andere plaatsen de kiem vormen voor weer nieuwe tumoren. De ‘kwaadaardige’ tumor heeft zich ‘uitgezaaid’, heet dat in de volksmond — in de dokterskamer spreekt men liever van ‘metastasering’. Bedoeld wordt hetzelfde: op tal van plaatsen kunnen kleine tumoren opduiken, waardoor operatief ingrijpen, selectieve bestraling of gerichte toediening van medicijnen vrijwel ondoenlijk wordt.
Het is niet voor niets dat kankeronderzoekers de laatste jaren meer en meer op zoek gaan naar het antwoord op de vraag: waarom zaait de ene tumor wel uit en de andere niet? En, van meer praktisch belang: is van tevoren met grotere zekerheid te voorspellen welke tumor ‘goedaardig’ blijft, en welke zich dreigt te gaan verspreiden? Zijn er misschien medicijnen te ontwerpen die juist die verbreiding tegengaan?
Dat lang niet elke kankercel in staat is de tumor te verlaten en elders voor zichzelf te beginnen is al wel duidelijk. Een cel moet veel in zijn mars hebben wil hij dit waagstukje volbrengen. Zo moet hij zich eerst losmaken van de hem omringende tumorcellen — ondanks het feit dat cellen van zichzelf de neiging hebben stevig aan elkaar vast te plakken. Vervolgens moet hij zich tussen lichaamscellen in de omgeving weten heen te dringen — ‘invasief worden’, in wetenschappelijk jargon.
Dan moet hij zich door de wand van een bloed- of lymfevat persen, om zich mee te laten voeren door de vochtstroom. Hij moet in die abnormale omgeving in leven blijven, verstoken van de hulp en de signalen van cellen in zijn omgeving. Ten slotte moet hij op een andere plaats weer uit het vat kunnen kruipen, zich vestigen in een orgaan en uitgroeien tot een nieuwe tumor.
Zoals gezegd — lang niet elke cel beschikt over al die noodzakelijke eigenschappen tegelijk. Er zijn patiënten bij wie, naast één tumor, miljoenen kankercellen in de bloedvaten en het buikvocht aanwezig zijn, maar bij wie desondanks geen nieuwe tumoren ontstaan. Kennelijk lukt het die cellen niet een cruciale barrière te overwinnen.
Ook als er wel sprake is van uitzaaiingen, gaat het uiteindelijk maar om een heel klein percentage van alle tumorcellen die zich hebben losgemaakt. Wat wrang gezegd voert de patiënt zijn eigen selectie-experiment uit: alleen die cellen die over de juiste kenmerken beschikken, of die kenmerken door veranderingen in het erfelijk materiaal verwerven, kunnen zich elders in het lichaam vestigen. Om te onderzoeken welke genen in dat erfelijk materiaal bij de metastasering zijn betrokken, ontwikkelden onderzoekers van het Nederlands Kankerinstituut in Amsterdam een methode om zon selectie-experiment in het laboratorium na te doen. Centraal in die methode staat een schaaltje waarin jonge bindweefselcellen van muizen, fibroblasten, één cellaag dik worden opgekweekt. Daarnaast beschikken de onderzoekers over witte bloedcellen die tot kankercellen zijn geworden — T-lymfomen.
Het onderzoek van dr John Collard, dr Gaston Habets en hun collega’s concentreerde zich op een van de belangrijkste eigenschappen van een uitzaaiende kankercel: zijn vermogen zich tussen de cellen van het omringende weefsel te dringen. Zij gebruikten daarom kankercellen die alles leken te kunnen, behalve juist dat: zich tussen andere cellen wringen.
Wanneer deze cellen zonder meer op het laagje bindweefselcellen worden gekweekt, dringen ze er niet in door: na een afspoelbeurt zijn onder de microscoop alleen de bindweefselcellen te zien.
Wanneer toch een kankercel tussen het bindweefsel opduikt, is het die cel op de een of andere manier gelukt ‘invasief te worden. Langs deze weg, zo was eerder gebleken, is zelfs uit een half miljoen niet-invasieve cellen één invasief geworden cel te selecteren.
Om te ontdekken welke genen bij zon zeldzame gebeurtenis zijn betrokken, pasten de onderzoekers daarnaast een ingewikkelde truc toe: zij brachten moedwillig beschadigingen aan in het erfelijk materiaal van de kankercellen. Dat deden ze niet met behulp van radioactiviteit, maar door de cellen te infecteren met een ‘retrovirus’ — een virustype dat zijn eigen DNA op willekeurige plaatsen tussen het DNA van zijn gastheer inbouwt. Wanneer dat middenin een belangrijk gen gebeurt, kan die beschadiging ernstige gevolgen hebben. Maar soms kan een gen door zon ‘beschadiging’ juist ook geactiveerd worden, waar hij voorheen een sluimerend bestaan leidde.
Het handige van deze truc is, dat achteraf de plek kan worden opgespoord waar het virus zijn DNA heeft achtergelaten. Dan is een verband gelegd tussen nieuwe eigenschappen die de cel heeft gekregen, en het gen dat door het virus is veranderd.
Toen miljoenen kankercellen door de Amsterdammers met het retrovirus waren behandeld, werden ze op de laag met bindweefselcellen gebracht. Gemiddeld hadden zich in elke cel vijf tot twintig stukjes virus-DNA genesteld, zodat het haast niet anders kon of er waren ook voor metastasering belangrijke genen geactiveerd.
Na afloop van het experiment bleek dat inderdaad het geval: dertig invasief geworden kankercellen werden geïsoleerd.
Toen in die cellen de ingebouwde virus-stukjes weer werden opgezocht, viel één ding al snel op: in maar liefst veertig procent van de gevallen zat er een beschadiging in één en hetzelfde gen. Daarmee was dat gen gelijk kandidaat nummer één, en kreeg de roepnaam Tiam-1 een afkorting voor T-lymphoma Invasion And Metastasis.
Nader onderzoek wees uit dat in de meeste gevallen het virus zich had genesteld op één van twee plaatsen in het Tiam-1-gen. Daardoor werd het gen als het ware in tweeën gesplitst. Meestal zou een gen daardoor geblokkeerd raken, en zijn bijbehorende eiwit niet meer kunnen maken. Maar bij Tiam-1 is iets bijzonders aan de hand: het gesplitste gen blokkeert niet, maar maakt gewoon twee afzonderlijke stukken van het eiwit — en dat ook nog in abnormaal hoge hoeveelheden. Een overmaat aan een van die stukken, of beide, ligt kennelijk ten grondslag aan het agressieve karakter van de kankercel.
Ook in een controle-experiment, met kankercellen die niet door retrovirussen waren beschadigd, vonden de onderzoekers bij toeval een invasief geworden cel. Tot hun verrassing vonden zij ook in deze cel een probleem met Tiam-1: de cel had per abuis tien kopieën van het gen, en maakte daardoor ook veel te veel van het bijbehorende eiwit.
Hoewel de aanwijzingen sterk waren, wilden Collard en Habets nog meer zekerheid. Zij spoten daarom ongeveer een miljoen invasief geworden cellen in de bloedbaan van enkele tientallen ‘naakte muizen’ — muizen die door een erfelijke afwijking geen goed afweersysteem hebben. Wat de onderzoekers hoopten gebeurde: een groot deel van de muizen kreeg uitgezaaide tumoren op verschillende plaatsen in het lichaam.
Nog was men echter niet tevreden. Als ‘gespleten’ Tiam-1-genen een cel invasief maken, redeneerden de onderzoekers, moeten we niet-invasieve cellen kunnen omturnen door ze een gespleten gen te geven. En zoals de foto’s op de pagina hiervoor demonstreren, slaagde ook dat experiment: cellen die van buiten een gespleten Tiam-1-gen kregen ingebouwd, bleken plotseling in staat het laagje bindweefselcellen te infiltreren. Als donkere, ronde cellen steken ze scherp tegen de lichte, langwerpige fibroblasten. Alle bevatten zij hoge concentraties van het halve eiwit, terwijl in cellen die niet invasief werden dat eiwit niet was terug te vinden.
De ‘coverstory’ die hun werk gisteren in het Amerikaanse tijdschrift Cell opleverde — voor mensen uit het vak bijna de hoogste eer — onderstreept het belang dat in de wetenschappelijke gemeenschap aan de ontdekking wordt gehecht. Er waren al meer dan honderd genen bekend die, als ze beschadigd zijn, ongeremde celgroei kunnen veroorzaken. Maar het is voor het eerst dat een gen zo ondubbelzinnig kan worden gekoppeld aan een ander belangrijk stadium van kanker: de uitzaaiing.
Daar komt nog bij, vindt Collard, dat het Tiam-1-gen zich ook op andere punten onderscheidt. Waar de meeste van kankergenen ook in gezonde cellen actief zijn, lijkt Tiam-1 normaal gesproken op de achtergrond te blijven. Juist dat verschil zou in de toekomst kunnen worden gebruikt om cellen te herkennen die op het punt staan uit te zaaien — bij tumorcellen met een hoge concentratie Tiam-1-eiwit zouden de vlaggen op rood moeten.
Uiteindelijk zou het verschil tussen uitzaaiende en niet-uitzaaiende cellen misschien zelfs kunnen worden gebruikt voor een methode om selectief en gericht de agressieve varianten aan te pakken.
De kans dat Tiam-1, nu gevonden in de muis, ook relevant is voor mensen, is groot: het is een gen dat zeer basale processen in de dierlijke cel regelt. Ook de eerste proeven met menselijke tumorcellen wijzen in die richting. Het menselijke Tiam-1 komt voor bijna 95 procent overeen met het muizen-gen. Bovendien zijn in cellen uit allerlei verschillende menselijke tumoren inmiddels Tiam-1-eiwitten gevonden, terwijl ze in gezonde menselijke cellen nauwelijks te vinden zijn.
Wetenschappelijk interessant vindt Collard het vooral dat het Tiam-1-gen opmerkelijke overeenkomsten bezit met een aantal reeds bekende genen. Wat al die genen met elkaar gemeen hebben, is dat ze iets doen met het ‘cytoskelet’ van de cel — dunne draadvormige structuren die als een soort ‘spieren’ zorgen voor de bewegingen van cellen, en hun vermogen zich aan oppervlakten te hechten. Dat maakt het niet alleen heel voorstelbaar hoe het in Amsterdam ontdekte gen bij uitzaaiing betrokken kan zijn, vindt Collard: het vestigt in zijn ogen ook in één klap de aandacht op deze groep genen, en hun rol bij het verloop van kanker.