Amerikaanse onderzoekers proberen dit najaar voor het eerst een nieuwe vorm van ‘gentherapie’ op mensen uit. Hersentumoren worden met hulp van een virus genetisch gemanipuleerd, en op die manier gevoelig gemaakt voor een geneesmiddel. Bij ratjes zorgde de methode al voor opmerkelijke resultaten.
EEN HERSENTUMOR injecteren met door een virus besmette muizecellen en tien dagen later vaststellen dat het gezwel geheel verdwenen is – het klinkt te fantastisch om waar te zijn.
Toch is dat wat Amerikaanse onderzoekers in een stam laboratoriumratten hebben waargenomen. Met een experimentele ‘gentherapie’ maakten zij tumorcellen gevoelig voor medicijnen die normaal gesproken alleen werkzaam zijn tegen het herpes-virus. Zó kwetsbaar werden de tumorcellen, dat al enkele dagen na de start van de behandeling met het medicijn de meeste tumoren als sneeuw voor de zon waren verdwenen.
Gentherapieën zijn behandelmethoden waarbij genetisch gemanipuleerde virussen of cellen worden ingezet om ziekten bij de mens te bestrijden. De meeste van deze therapieën zijn nog niet verder gekomen dan de vroegste experimentele stadia: de reageerbuis. Een kleine handvol is tot nu toe echt bij mensen uitgeprobeerd.
Voor het kunstmatig aanbrengen van nieuwe genen in cellen maken wetenschapers vaak handig gebruik van retrovirussen – virussen die erin zijn gespecialiseerd hun genen in te bouwen in dierlijke cellen. Tot deze groep behoren onder andere het aidsvirus en verschillende kankervirussen.
Bij de toepassing voor gentherapie hebben retrovirussen echter één grote handicap: ze kunnen alleen genen inbouwen bij cellen die zich aan het delen zijn – in stabiele cellen krijgen ze eenvoudig geen voet tussen de deur. In het menselijk lichaam zijn ze dus vooral geschikt om cellen te veranderen die voortdurend worden aangevuld, zoals bloedcellen, afweercellen, huidcellen of cellen in de wand van de maag.
Maar wat doorgaans dus als nadeel wordt beschouwd, werd door dr K. Culver, onderzoeker bij het Nationale Kankerinstituut in de Verenigde Staten, juist tot slimme truc omgevormd. Want, redeneerde Culver, wanneer retrovirussen alleen delende cellen besmetten, dan zijn ze juist prima geschikt om tumorcellen in de hersenen van een nieuw gen te voorzien. Tumorcellen delen erg snel, hersencellen delen zich helemaal niet. Retrovirussen kunnen er dus voor zorgen dat genen wel in tumorcellen worden afgeleverd, maar dat de omringende hersencellen met rust worden gelaten.
Voordat de truc bij de bestrijding van kankergezwellen kon worden benut, restte nog één vraag: welk gen moet bij de tumorcellen worden ingebracht.
In de wetenschappelijke literatuur zijn twee genen beschreven die cellen gevoelig maken voor een ‘bijbehorend’ geneesmiddel. Culver koos voor een gen dat oorspronkelijk afkomstig is van een ander virus: het herpes-simplex-virus. Een cel die dit gen eenmaal bevat, begint uit zichzelf een herpes-eiwit – thymidine kinase – te maken. Daardoor maakt ze zichzelf echter direct ook kwetsbaar voor een medicijn dat zich tegen het echte herpes-virus richt. Dat medicijn heet ganciclovir.
Om ervoor te zorgen dat genoeg cellen van de tumor een herpes-gen kregen, spoot Culver niet zonder meer wat genetisch veranderde retrovirussen bij de gezwellen naar binnen. Eerst liet hij het retrovirus binnendringen in huidcellen van muizen, zodat ze in grote hoeveelheden nieuwe retrovirussen aanmaken. Die muizecellen worden op hun beurt, zorgvuldig uitgemikt, op de juiste plaats in de hersentumor ingebracht.
Culver heeft zijn ingenieuze methode inmiddels uitgeprobeerd op ratten die eerst een kleine tumor in de hersenen kregen ingeplant. Vijf dagen konden de tumorcellen voortwoekeren, voordat ze werden geïnjecteerd met retrovirus-producerende muizecellen. Wederom werd vijf dagen gewacht, opdat zo veel mogelijk tumorcellen door het retrovirus besmet zouden raken. Gedurende een laatste periode van vijf dagen werden de ratten behandeld met het middel ganciclovir.
De afloop van de behandeling, beschreven in het Amerikaanse wetenschappelijke tijdschrift Science (12/6, p. 1550), was opmerkelijk. Van de veertien ratten uit het onderzoek waren uiteindelijk elf volledig tumorvrij. De hersenen van de overige drie bleken, bekeken onder de microscoop, nog slechts kleine groepjes verspreide tumorcellen te bevatten. Zelfs cellen die het herpes-gen niet hadden ingebouwd bleken door ganciclovir te zijn gedood. Het omringende hersenweefsel echter was intact: er werden geen sporen van het retrovirus of het herpes-gen in aangetroffen. Ratten die een vergelijkbare behandeling zonder herpes-gen hadden ondergaan, waren binnen 35 dagen allemaal dood.
Andere onderzoekers hebben enthousiast gereageerd op de bevindingen, al is nog lang niet zeker of de methode ook bij menselijke hersentumoren kan worden toegepast [zie onder]. Zo onderzocht Culver nog niet wat er op de lange termijn, van meer dan honderd dagen, met de behandelde ratten gebeurde. Bovendien ging het in de onderzochte ratten om jonge, heel kleine tumoren, die door de retrovirussen gemakkelijk volledig konden worden besmet. Menselijke hersentumoren zijn doorgaans veel groter, zodat de behandeling veel meer tijd zou vergen, met alle mogelijke gevolgen van dien.
Niet uitgesloten is bovendien, dat het retrovirus ook buiten de hersenen terecht komt, en elders in het lichaam bloedcellen of afweercellen gevoelig maakt voor ganciclovir. Maar tot nu toe zijn daar in de proefdieren nog geen aanwijzingen voor gevonden.
Vitale delen
De Amerikaanse autoriteiten hebben inmiddels toestemming verleend om de experimentele procedure toe te passen op drie patiënten die volgens hun artsen nog hooguit drie maanden te leven hebben. Wanneer bij hen geen bijzondere complicaties worden waargenomen, zal de proef worden uitgebreid tot twintig patiënten bij wie de tumor na de gangbare behandelingen is teruggekomen, of met andere middelen niet meer is te behandelen. Hersentumoren zijn doorgaans redelijk chirurgisch te verwijderen, maar soms is een dergelijke operatie te riskant omdat gemakkelijk vitale hersendelen beschadigd kunnen raken.
Op het eerste gezicht bieden de hersenen de meeste kans voor de behandeling met genetisch gemanipuleerde retrovirussen: niet alleen delen hersencellen zich niet meer, de retrovirussen worden er ook nauwelijks dwarsgezeten door afweercellen. Mochten de eerste proeven bevredigend verlopen, dan sluit onderzoeker Culver niet uit dat de behandeling, in de verre toekomst ook voor de bestrijding van tumoren in andere organen, zoals de lever, gebruikt kan worden.
[Update 1997: bevindingen na eerste klinische trial bij 15 patiënten helaas niet positief.]