Een aloud antibioticum blijkt niet alleen te werken tegen bacteriële infecties: het gaat ook de afbraak van bindweefsel tegen. Dat opent nieuwe wegen, zelfs in de strijd tegen kanker.
Zoals zo vaak gebeurt in de wetenschap, begon het met een schijnbaar mislukt experiment.
Twintig jaar geleden vroeg de jonge Amerikaanse onderzoeker Lorne Golub zich af of een populaire groep antibiotica, tetracyclinen, diabetespatiënten af kon helpen van de ernstige gebitsproblemen die vaak een neveneffect zijn van suikerziekte. Net als bij ‘gewone’ ontstekingen ontstaan bij zulke patiënten steeds diepere spleten tussen tanden en tandvlees. Uiteindelijk vallen tanden en kiezen geheel uit de mond.
In zijn experiment gebruikte Golub weefsel van muizen waarbij hij opzettelijk suikerziekte veroorzaakt had. Zoals gehoopt sloeg het antibioticum uitstekend aan: de activiteit van bindweefsel-afbrekende enzymen nam in het tandvlees met ruim zestig procent af. De medische literatuur leek het bij het rechte eind te hebben: de afbraak van tandvlees en bot was inderdaad het werk van bacteriën, die met antibiotica in toom te houden zijn.
Maar er was een raadsel: ook bij controlemuizen, die óók suikerziekte hadden maar waarvan het weefsel tevoren bacterievrij was gemaakt, werkte het antibioticum uitstekend. Sterker nog; in het steriele weefsel werkten de tetracyclinen nog beter: de activiteit van bindweefsel-afbrekende enzymen nam met zeventig procent af.
Er was eigenlijk maar één conclusie mogelijk: tetracyclinen kunnen nog iets heel anders dan bacteriën doden. Ze hinderen enzymen gespecialiseerd in de afbraak van bindweefsel, een van de belangrijkste bestanddelen van ons lichaam.
Vanaf dat moment beet Golub, die werkt aan de State University of New York in Stony Brook, zich vast in het onverwachte ‘neveneffect’. Met succes. Na twintig jaar vervolgonderzoek gaan de eerste middelen sinds kort over de toonbank. Een lid van de tetracyclinen-familie, doxycycline, gooit hoge ogen in de behandeling van tandvleesinfecties. Tegelijk worden nieuwe varianten uitgetest tegen een hele rij chronische ziekten, waaronder botontkalking, gewrichtsslijtage en zelfs vormen van kanker.
Beton en cement
Wat beton en cement zijn voor een gebouw is bindweefsel (collageen) voor het menselijk lichaam. Een op elke drie eiwitmoleculen in ons lichaam bestaat uit collageen.
Dat bacteriën als de boosdoeners werden aangewezen bij de afbraak van bot- en bindweefsel rond tanden en kiezen is achteraf gezien niet verwonderlijk: de werkelijke boosdoeners waren namelijk de afweercellen die tegen die bacteriën te hoop lopen.
In hun ijver om geïnfecteerd weefsel op te ruimen, scheiden de afweercellen collagenasen af, enzymen die collageen-vezels afbreken. Niet bacteriën, maar onze eigen afweer doet de tanden dus uitvallen.
Tetracyclinen, toonde Golub in de jaren na zijn verrassende experiment onomstotelijk aan, hinderen deze collagenasen in hun werking.
Habbekrats
Maar in de dagelijkse praktijk viel met de ontdekking nog niet veel aan te vangen. De tandvleesproblemen van diabetici, net als de meeste andere aandoeningen waarbij bindweefsel wordt afgebroken, zijn chronisch, en weinig artsen zullen hun patiënten voor maanden, laat staan jaren, recepten voor antibiotica meegeven.
Niet dat tetracyclinen te duur zijn – doordat ze al begin jaren vijftig op de markt verschenen, zijn de meeste octrooien op de middelen al lang verlopen, zodat ze voor een habbekrats over de toonbank gaan. Het probleem is dat langdurig gebruik van antibiotica onvermijdelijk resistente, moeilijk behandelbare bacteriële infecties doet ontstaan.
De eerste oplossing vond Golub in een verlaging van de dosis. Van een lage dosis doxycycline, ontdekte hij, hebben bacteriën nauwelijks last, terwijl het toch genoeg is om in de mond de afbraak van collageen te remmen. De truc lag aan de basis van een nieuwe doxycycline-pil, die door een speciaal opgericht bedrijf, Collagenex, onder de naam Periostat inmiddels wordt verkocht. Sinds de nieuwe pil in 1998 op de Amerikaanse markt werd toegelaten, groeide de afzet explosief. Nu kortgeleden in Groot-Brittannië de eerste Europese goedkeuring kwam, zal Europa wellicht spoedig volgen.
Dat lage doses doxycycline voor tandproblemen als eerste de markt bereiken, heeft vooral historische oorzaken, Golub werkte nu eenmaal in een tandheelkundig instituut. Voor andere toepassingen van tetracyclinen zijn de verwachtingen eigenlijk nog hoger gespannen.
Chemische aanpassingen maakten het mogelijk tetracyclinen te ontwerpen die zich alleen nog bemoeien met collageen-afbraak. Inmiddels, meldde Golub vorige maand op een congres in San Francisco, zijn er tien van dergelijke ‘chemisch gemodificeerde tetracyclinen’ ontworpen.
Zelfs in hoge doses werken de aangepaste antibiotica niet meer tegen bacteriële infecties, terwijl hun vermogen om bindweefselafbraak tegen te gaan soms zelfs groter werd.
Reis door het lichaam
Inmiddels zijn op vele plaatsen experimentele behandelingen met veranderde tetracyclinen gestart. Aanvankelijk ging de aandacht daarbij vooral uit naar ziekten die rechtstreeks te maken hebben met de afbraak van bindweefsel: botontkalking (osteoporose) bijvoorbeeld, en de slijtage van gewrichten, hetzij door zwaar gebruik hetzij door reumatische ontstekingsreacties. Maar het meest tot de verbeelding spreken pogingen om tetracyclinen in te zetten tegen kanker.
Een groeiend aantal kankeronderzoekers realiseert zich dat tumorcellen, wanneer ze zich willen verspreiden of eindeloos vermenigvuldigen, te maken krijgen met het weefsel dat hen omringt. Tijdens hun reis door het lichaam moeten uitzaaiende kankercellen zich bijvoorbeeld een weg door bindweefsel zien te banen. Om op de uiteindelijke bestemming groter te kunnen worden dan een speldenknop, moeten de tumoren nieuwe bloedvaten aantrekken; bloedvaten die op hun beurt ook bindweefsel moeten doorboren.
Door de afbraak van collageenbindweefsel te remmen, zo luidde de theorie, kunnen tumoren dus flink dwars worden gezeten.
Hoop
De Amerikaanse National Institutes of Health zijn inmiddels een serie experimentele kankertherapieën gestart, waarvan twee de eerste fase hebben doorlopen. In de eerste kregen 35 ‘uitbehandelde’ patiënten, voornamelijk met prostaatkanker en dikke-darmkanker, een dagelijkse dosis ‘Metastat’, één van de tien nieuwe tetracycline-varianten. Hoewel het experiment zich strikt genomen concentreerde op de vraag welke dosis nog verdragen wordt, kwam bij acht van de 35 patiënten de tumorgroei tot stilstand. Voor de eerste fase van een potentiële kankerbehandeling is dat een respectabele score.
Nog groter is het enthousiasme echter voor het tweede experiment, waaraan achttien patiënten met Kaposisarcoom deelnamen, een type kanker dat, vooral bij mensen met aids, leidt tot tientallen donkerpaarse tumoren onder de huid. Anderhalf jaar na de start van de behandeling ging de respons op het aangepaste antibioticum alle verwachting te boven: bij drie van de achttien patiënten verdwenen alle tumoren volkomen, bij vijf patiënten namen ze met meer dan de helft af. Bij nog eens twee patiënten kwam de groei tot stilstand.
Het experiment in Boston geeft indirect ook hoop voor andere middelen die proberen de groei van bloedvaten naar tumoren te remmen. Een serie van dit soort angiogenese-remmers is inmiddels in diverse stadia van ontwikkeling.
Voor Golub, de onderzoeker van de ‘mislukte’ proef met tetracycline, zou het de kroon zijn op een levenswerk: een al bijna ouderwets antibioticum een nieuw leven te geven als kankermedicijn.