Menu Close

PROZAC bij gebrek aan beter

Anders dan velen denken, zijn nieuwe medicijnen tegen depressies niet beter dan de oude. Volgens sommige wetenschappers komt dat doordat ze beide berusten op een misverstand.

Voor menigeen kwam het kleine krantenbericht, eerder dit jaar, als een verrassing: Prozac, het anti-depressiemiddel dat na zijn introductie in 1987 nog een revolutie beloofde in de behandeling van neerslachtigheid, is niet beter dan zijn ouderwetse voorgangers. Na zorgvuldig analyseren van meer dan driehonderd onderzoeken die inmiddels werden uitgevoerd, bevestigde het Amerikaanse San Antonio Evidence-based Practice Center bestaande vermoedens: Prozac, en vergelijkbare middelen die de markt bestormen, zijn niet de wondermiddelen die het grote publiek ervan verwacht: ze zijn niet effectiever dan de antidepressiva die in de zestiger jaren werden ontwikkeld — maar wel veel duurder.

De helft van alle patiënten die beginnen aan een Prozac-kuur, concludeerde het rapport, heeft er baat bij. Maar dat effect is niet alleen aan de pillen zelf toe te schrijven: een op de drie patiënten reageert even goed wanneer hij een placebo, een neppil, krijgt voorgeschreven. Van de tien patiënten die bij de dokter aankloppen met een zware depressie, bereiken dus nog geen twee verbetering van hun klachten door bestanddelen van Prozac, Zoloft, Paxil of hoe de serotonine-stimulanten ook mogen heten.

Maar volgens sommige onderzoekers is zelfs dat nog een optimistische schatting. Zij vermoeden dat de gevonden verschillen tussen neppillen en antidepressiva grotendeels zijn terug te voeren op bijwerkingen en gebrekkige onderzoeken. Antidepressiva, menen zij, liften vooral mee op een bijzonder sterk placebo-effect. Geen wonder, meent ook de Amerikaanse neurobioloog Elliot Valenstein: hij is ervan overtuigd dat, waar het gaat om de centrale theorie achter de nieuwe generatie depressie-pillen, de keizer zelfs geen onderbroekje draagt. De gedachte dat één stof in onze hersenen al onze stemmingen bestuurt, en tal van aspecten van onze persoonlijkheid kan corrigeren of versterken, is in Valensteins ogen even primitief als de idee dat misdadigers zijn te herkennen aan de vorm van hun schedel.

Langzaam knabbelt de wetenschap aan de haast mythische reputatie die Prozac en zijn broertjes hebben opgebouwd. Maar of we er daarom minder van zullen slikken, is de vraag.

Depressie, zo geven statistieken aan, ontwikkelt zich langzaam maar zeker tot een echte volksziekte. Een op de vijf westerlingen, aldus de jongste schattingen, krijgt er ooit mee te maken. Volgens de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) staan depressies inmiddels op de vierde plaats op de ranglijst van ziekten die de meeste gezonde levensjaren kosten. De komende twintig jaar, meent de WHO, stijgen ze met stip naar de tweede plek. Maar de ziekte kost niet alleen steeds meer gezonde levensjaren: een snel groeiend deel van het nationale budget voor de gezondheidszorg gaat op aan moderne antidepressiva. Alleen al aan Prozac wordt, wereldwijd, meer dan drieënhalf miljard gulden uitgegeven.

De gedachte dat depressies, hoewel geestelijk van aard, moeten worden bestreden met lichamelijke middelen, is niet met de komst van Prozac ontstaan. Integendeel: de geschiedenis kent tal van inventieve lichamelijke procedures om neerslachtige buien tegen te gaan. De meeste raakten na enige tijd weer in onbruik — omdat van het aanvankelijke succes bij nader inzien weinig overbleef, of omdat nieuwe, minder ingrijpende behandelingen zich aandienden.

Lobotomie, het via de oogkassen lossnijden van de voorste hersenkwabben, behoort tot de meest beruchte voorbeelden. Maar ook de insuline-shocktherapie, waarbij een overdosis insuline stuiptrekkingen opwekte en de patiënt soms in coma bracht, werd ooit als zeer succesvol beschouwd. En verbazend als het mag klinken, de electroshock-therapie, waarbij stroomstoten in de hersenen stuipen veroorzaken, geldt nog steeds als routine-behandeling bij patiënten die niet op andere therapieën reageren.

De theorieën van Sigmund Freud, en de erop gebaseerde gesprekstherapieën, boden voor de Tweede Wereldoorlog enig tegenwicht tegen het fysieke en chemische geweld waaraan patiënten werden blootgesteld. Maar hoewel korte psycho- en gedragstherapieën — nog steeds — heel behoorlijke resultaten bereiken, was het Freudiaanse gedachtengoed geen al te lang leven beschoren — al was het maar omdat een pil goedkoper is dan het honorarium van een psychiater.

De moderne chemische revolutie begon eind jaren vijftig met iproniazide, een stof gemaakt uit oude brandstofvoorraden van de Duitse V2-raket. Het middel, in gebruik als antibioticum tegen tuberculose, leek sanatoria vol TB-patiënten in euforische stemming te brengen. Onderzoek bracht aan het licht dat iproniazide de afbraak van recent ontdekte signaalstoffen remde: de monoaminen. Tot deze signaalstoffen, die boodschappen overbrengen van de ene hersencel naar de andere, behoorden stoffen als dopamine, noradrenaline en serotonine.

Door de afbraak van deze stoffen in de hersenen tegen te gaan, luidde de theorie, nam de concentratie ervan toe, met als gevolg veranderingen in de stemming. Vervelend was wel dat de MAO-remmers, zoals deze eerste groep antidepressiva werd genoemd, overal in het lichaam de afbraak van monoaminen tegenhouden, zodat de patiënt een speciaal dieet moet volgen om gevaarlijke bijwerkingen te voorkomen.

Uit de zelfde tijd stamt de tweede groep middelen, die voortborduurt op het zelfde patroon: verhoging van de concentratie monoaminen, waaronder serotonine en noradrenaline, in de hersenen. De tricyclische antidepressiva (TCA’s), genoemd naar hun scheikundige structuurformule, werken net iets anders: ze gaan de recycling van monoaminen door hersencellen tegen. Omdat het recyclingsproces stil staat, hangen de signaalstoffen langer rond met, wederom, een hogere concentratie monoaminen tot gevolg.

Omdat ook de tricycliden meerdere monoamines tegelijk stimuleerden, hadden ze relatief veel bijwerkingen. Daarom werd eind jaren tachtig een nieuwe groep middelen ontwikkeld, die nog maar één monoamine, serotonine, zou beïnvloeden. De gedachte was dat serotonine, en niet de andere monoaminen, verantwoordelijk is voor de veranderingen in stemming. Een ‘selectief’ middel zou minder bijwerkingen vertonen, beter door patiënten verdragen worden en dus vaker tot genezing kunnen leiden.

De eerste van de ‘selectieve serotonine-heropnameremmers’ (SSRI’s), Prozac, kreeg vooral in de pers een warm onthaal — niet in de laatste plaats door Peter Kramer’s juichende boek Listening to Prozac. Aangemoedigd door de enthousiaste verhalen slikten binnen een paar jaar wereldwijd dertig miljoen mensen de nieuwe pil, daarmee fabrikant Eli Lilli een miljardenomzet bezorgend. En daar bleef het niet bij: concurrenten als Pfizer en SmithKline-Beecham patenteerden snel varianten van de stof met dezelfde werking, en brachten respectievelijk Zoloft en Paxil op de markt. Nog tientallen andere middelen, die stuk voor stuk een selectieve beïnvloeding van serotonine, noradrenaline of dopamine beloven, zijn sindsdien op de markt gekomen of nog in ontwikkeling.

Maar in weerwil van de aanvankelijke juichverhalen, zo stelde het Amerikaanse onderzoek nog eens vast, zijn de nieuwe middelen niet effectiever dan TCA’s of MAO-remmers, die door het aflopen van patenten stukken goedkoper zijn: ten opzichte van placebo’s doen ze het allemaal gemiddeld anderhalf keer zo goed. Over de vraag of de nieuwe middelen minder bijwerkingen hebben dan de oude, spreekt het rapport zich niet duidelijk uit: ongeveer evenveel patiënten staken hun behandeling voortijdig, bij TCA’s wel iets vaker expliciet vanwege de bijwerkingen. De oude TCA’s zorgen wel vaker voor een droge mond, verstopping, duizeligheid, vaag zien en trillingen; de nieuwe SSRI’s leiden weer vaker tot misselijkheid, vergeetachtigheid en hoofdpijn. In minder dan 1 procent van de patiënten geven ook nieuwe middelen als Prozac ernstige problemen, zoals epileptische aanvallen of bloedingen. Seksuele problemen komen bij alle middelen veelvuldig voor, al ontbreekt het aan duidelijke getallen.

Dat alle pillen gemiddeld evenveel effect hebben, wekt argwaan. Bijvoorbeeld bij psycholoog Irving Kirsch, werkzaam bij de University of Connecticut. In tientallen onderzoeken naar de effectiviteit van antidepressiva, ontdekte hij een constant patroon: of een middel nu hoog of laag scoort, in verhouding tot de placebo blijft het effect altijd gelijk.

De sleutel tot het raadsel, denkt Kirsch, ligt in de bijwerkingen. Onderzoeken die een middel en een placebo vergelijken, zijn officieel ‘dubbelblind’: noch de patiënt noch de arts weet of een echte dan wel een neppil wordt ingenomen. Maar een patiënt laat zich niet graag voor de gek houden, en probeert te ontdekken in welke groep hij zich bevindt. Als een middel duidelijke bijwerkingen vertoont, is de ‘blinddoek’ van het experiment snel verdwenen: het duurt immers maar even voor zowel patiënt als arts weten hoe de vlag erbij hangt. In de placebogroep zakt de moed hen in de schoenen, maar in de medicijn-groep groeien de verwachtingen.

Ook het werk van psycholoog Roger Greenberg uit Syracuse, New York, wijst op de grote rol van het placebo-effect bij de behandeling van depressies. In zijn boek From Placebo to Panacea beschrijft Greenberg hoe Prozac beter werkt naarmate patiënten meer bijwerkingen ondervinden. De dosis van het antidepressivum lijkt er daarentegen niet toe te doen. Wanneer bovendien als placebo een stof wordt gebruikt die óók herkenbare ‘bijwerkingen’ vertoont, smelten significante verschillen tussen antidepressiva en placebo weg als sneeuw in de zomerzon.

Bijwerkingen, met andere woorden, geven antidepressiva niet alleen de rugwind van een super-placebo, ze vormen misschien wel het hart van hun ‘werkzaamheid’: hun onmiskenbare effecten op de hersenen zijn dan niet relevant voor de klacht, maar bestrijden de symptomen dankzij een sterk placebo-effect.

Wie van dat idee niet raar staat te kijken is psycholoog en hersenonderzoeker Elliot Valenstein, gepensioneerd hoogleraar aan de Universiteit van Michigan. Zijn vorig jaar verschenen boek Blaming the Brain is één lange aanval op populaire theorieën die ‘verstoorde evenwichten’ van signaalstoffen aanwijzen als de oorzaak van depressies en andere psychische problemen. De miljardenmarkt van moderne antidepressiva, meent Valenstein, rust op het drijfzand van een hardnekkige mythe, namelijk dat wetenschappelijk zou zijn aangetoond dat depressies ontstaan door een tekort aan serotonine, zoals suikerziekte het gevolg is van een tekort aan insuline.

In werkelijkheid, stelt Valenstein, bestaat voor die theorie geen spoor van bewijs. Nog nooit is door metingen aangetoond dat depressieve patiënten in hun hersenen minder serotonine ter beschikking hebben. En zelfs als die metingen er zouden zijn, dan nog is er voorlopig geen enkele reden om aan te nemen dat de verschillen de oorzaak, en niet het gevolg van stemmingsproblemen zijn.

De serotonine-hypothese, maakt de hersenonderzoeker duidelijk, stamt uit de tijd dat wetenschappers maar één soort signaalstoffen in de hersenen kenden: de aminen, waaronder acetylcholine, noradrenaline, dopamine en serotonine. Maar terwijl de lijst met signaalstoffen de afgelopen decennia aangroeide tot meer dan honderd, en neurowetenschappers zich realiseerden dat de chemie van de hersenen eindeloos veel ingewikkelder is dan eerst gedacht, steunen ‘moderne’ antidepressiva nog altijd op een al lang achterhaalde theorie, aldus Valenstein, die zonder oog voor de omgeving depressies toeschrijft aan een eenvoudig serotonine-tekort.

Als de critici gelijk hebben, rijst natuurlijk wel een levensgrote vraag: hoe kon dit misverstand ontstaan? Waarom besteden tientallen miljoenen mensen tientallen miljarden guldens aan pillen die niet doordringen tot de kern van hun probleem?

Dat komt, denkt Valenstein, doordat niemand er belang bij heeft de betovering te verbreken. Patiënten en hun omgeving verwelkomen een overzichtelijke, lichamelijke oorzaak omdat die hen bevrijdt van stigma’s en schuldgevoelens, en ze de kans op genezing lijkt te vergroten. Voor huisartsen is een pil snel voorgeschreven, voor psychiaters is het de kans om psychologen, hun medisch ongeschoolde concurrenten, buitenspel te zetten. Verzekeraars en overheid, geconfronteerd met groeiende aantallen patiënten, prefereren een pillenkuur boven een serie dure gesprekken.

De farmaceutische industrie, tot slot, spendeert formidabele bedragen aan het verankeren van haar theorie — bijna een kwart van de miljardenomzet wordt in de marketing weer uitgegeven. Ze organiseert zelf onderzoek naar de werkzaamheid van haar middelen, en betaalt royaal aan artsen en onderzoekers die daaraan mee willen doen. Ze publiceert de beste resultaten, en verspreidt die via duizenden vertegenwoordigers en tijdens gratis bijscholingscursussen voor artsen en psychiaters. Ze sponsort patiëntengroepen, waarvan ze weet dat die de roep om middelen versterken. Ze overspoelt wetenschappelijke congressen, en laat ingevlogen journalisten luisteren naar sprekers die door haarzelf worden betaald. Als voorbeeld: op een reusachtig congres van de Amerikaanse vereniging van psychiaters, vorige week in Washington, waren 50 van de 150 symposia, inclusief sprekers, door farmaceutische bedrijven georganiseerd en betaald, waarmee de toon van de bijeenkomst werd gezet.

De serotonine-hypothese wordt niet afgezworen, omdat er nog geen nieuwe theorie voorhanden is. Zolang niemand weet hoe depressies ontstaan, en handzame pillen op zijn minst een deel van de symptomen bestrijden, zijn noch patiënten, noch artsen, noch pillenmakers bijzonder geïnteresseerd in de mogelijke ontmaskering daarvan.

  • San Antonio Evidence-based Practice Center, i.o.v. Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR): Depression treatment with new drugs.
  • Seymour Fisher en Roger Greenberg: From Placebo to Panacea, ISBN 0-471-14848-2
  • Irving Kirsch en Guy Sapirstein: Listening to Prozac but Hearing Placebo, http://journals.apa.org/prevention
  • Elliot Valenstein, Blaming the Brain, ISBN 0-684-84964-X

Related Posts