Op zoek naar een remedie voor taaislijmziekte
Het gen dat verantwoordelijk is voor cystische fibrose werd tien jaar geleden ontdekt. Een medicijn voor deze ‘taaislijmziekte’ is er nog niet. ‘Na de ontdekking van het gen komt het moeilijkste: uitvinden wat het precies doet.
‘Today is the best day ever in my life. They found a Jean for Cistikfibrosis.’ Deze ontroerende woorden schreef een achtjarig Amerikaans patiëntje in augustus 1989 in haar dagboek.
Na tien jaar speuren in de chromosomen van families die lijden aan taaislijmziekte, vond de Amerikaanse onderzoeker Francis Collins waar hij al die tijd naar had gezocht: een genetische schrijffout die bij gezonde mensen níet, maar bij patiëntjes met de erfelijke ziekte wél werd aangetroffen.
De ontdekking van het gen, CFTR genoemd, was niet alleen groot nieuws voor de honderdduizenden, van origine vooral Noord-Europeanen die aan de ernstige ziekte leden. Ook biologen raakten door de vondst in een soort overwinningsroes. Een al jaren slepend debat over de vraag of álle menselijke genen niet in kaart zouden moeten worden gebracht, raakte plotseling in een stroomversnelling.
‘De ontdekking van het gen voor taaislijmziekte gaf het debat over de wenselijkheid van het humane genoomproject een beslissende draai’, zei Collins vorige week bij de tiende verjaardag van zijn vondst. ‘Sommige collega’s vroegen zich af of het wel de moeite waard was, dat zoeken naar al die naalden in de hooiberg van het menselijk genoom. Onze vondst bewees dat het kon, en dat gaf het project net dat zetje dat het nodig had.’
Collins is sinds 1993, drie jaar na de officiële start van het Humaan Genoomproject, directeur van het instituut dat er een leidende rol in speelt: het National Center for Human Genome Research in het Amerikaanse Bethesda. Na het gen voor taaislijmziekte heeft Collins de vondst van meer dan honderd andere ziektegenen mogen meemaken – bij enkele daarvan, zoals die voor de ziektes van Huntington en Von Recklinghausen, was hij zelf direct betrokken.
Het miljarden kostende genoomproject zal, zo was de belofte, niet alleen leiden tot de ontdekking van ziekteverwekkende afwijkingen in de genen: het levert ook de kennis die nodig is om de ziekten te overwinnen.
Maar het geduld van patiënten met taaislijmziekte wordt op de proef gesteld. Tien jaar na de ontdekking van het verantwoordelijke gen is er nog geen zicht op een levensreddend medicijn. Achttien jaar is ze nu, het meisje dat zo opgetogen schreef over de ontdekking van haar ‘Jean’. Over tien jaar zal ze bijna dertig zijn – een leeftijd die de helft van de taaislijmpatiënten niet eens haalt.
Zweettest
Taaislijmziekte, meer wetenschappelijk ’cystische fibrose’ genaamd, is in westerse landen een van de meest voorkomende ernstige erfelijke aandoeningen. Volgens de jongste schattingen draagt een op de 23mensen van Noord-Europese komaf één defect CFTR-gen met zich mee, geërfd van een van beide ouders. De meesten hebben daar geen benul van, want dankzij het andere, intacte exemplaar hebben ze nergens last van. Sterker nog: dragers van één defect gen zijn deels immuun voor buiktyfus, en hebben minder last van diarree. Die voordeeltjes kunnen de hoge frequentie van de ziekte evolutionair verklaren.
Wanneer twee dragers samen kinderen verwekken, zien de zaken er minder rooskleurig uit. Een kwart van die kinderen erft van beide ouders een defect gen, en krijgt al snel een van de eerste symptomen: bovenmatig zout zweet. “Wee het kind dat bij een kus op het voorhoofd zout smaakt’, luidt een oud gezegde. ‘Het is behekst en zal gauw sterven.’ Nog steeds wordt met die zweettest bij een op de tweeduizend Nederlanders, meest peuters, de ziekte vastgesteld. De diagnose volgt nadat ernstiger verschijnselen aan het licht beginnen te komen.
Taaislijmziekte wordt, zoals de naam al zegt, gekenmerkt door taai slijm. Dat taaie slijm verstopt bijvoorbeeld de opening van de alvleesklier naar de darmen, zodat die het zonder verteringsenzymen moeten doen. Kinderen met taaislijmziekte zijn daardoor, ondanks een stevige eetlust, broodmager, en moeten soms operatief van hun ontlasting worden bevrijd.
Maar wat de meeste patiënten fataal wordt, is de ophoping van slijm in de longen. Waar bij gezonde mensen een dun laagje slijm voortdurend stof naar buiten transporteert, ontwikkelt zich bij hen een stroperige laag vol bacteriën. De chronische infecties tasten de longen uiteindelijk onherstelbaar aan.
Tot de jaren zestig gold taaislijmziekte als een kinderziekte – niet omdat je er overheen kon groeien, maar omdat patiëntjes heel jong overleden. Ondanks pogingen om tweemaal daags slijm uit de longen los te kloppen, haalde de helft de achtste verjaardag niet.
Sindsdien brachten antibiotica en capsules met verteringsenzymen veel verbetering. In 1993 kwam daarnaast een middel op de markt dat in het longslijm resten van dode bacteriën en slijmvliescellen helpt af te breken, en zo de stroperigheid wat vermindert. Twee jaar geleden zorgde een antibioticum dat niet via een pil maar via een nevel rechtstreeks in de longen toegediend, voor de jongste doorbraak. Dankzij alle medische vooruitgang tezamen haalt nu de helft van de patiënten zijn dertigste verjaardag. Maar de ontdekking van het verantwoordelijke gen heeft aan die vooruitgang nog niets bijgedragen.
Dode cellen
Niet dat er na de vondst van CFTR niets meer is gebeurd. Integendeel: in razend tempo is onthuld wat zieke cellen in de slijmvliezen precies mankeert. Een gezond gen, zo blijkt, zorgt voor kanalen die chlooratomen uit de cel naar buiten pompen.
Maar bij een defect gen is ook het chloorkanaal defect. De chlooratomen kunnen niet weg, en een verstoorde zout- en waterhuishouding is het gevolg. In het te zoute slijm faalt de afweer en krijgen bacteriën vrij spel. Het resultaat is een dikke, infec- tieuze massa die de longblaasjes was, kwamen de ideeën voor behandeling vanzelf – vooral de plannen om het defecte gen door een gezonde versie te vervangen. Al snel stond taaislijmziekte aan het front van revolutionaire gentherapieën. Gezonde CFTR-genen, verpakt in verkoudheidsvirussen die door patiënten werden ingeademd, moesten zieke slijmvliescellen genezen. De eerste resultaten waren ‘bemoedigend’ en ‘hoopgevend’.
Liposomen
Maar de vreugde was van korte duur.
Nadat in 1995 meer dan honderd patiënten een experimentele behandeling hadden ondergaan, stelde een commissie vast dat niemand er uiteindelijk baat bij had gehad. De heilzame effecten van de gentherapie waren, op zijn best, van korte duur geweest: de afweer van de patiënten maakte in de praktijk korte metten met de door de virussen afgeleverde genen.
Daarmee waren de gentherapeuten terug bij af. Een aantal nieuwe pogingen is sinds kort onderweg – met genetisch uitgeklede verkoudheidsvirussen en liposomen als nieuwe vehikels voor het gezonde gen.
Veel verder dan het testen van de veiligheid is men echter nog niet, en het optimisme van de eerste proeven durven weinigen te herhalen.
Naast gentherapie leverde de ontdekking van het verstopte chloorkanaal nog meer ideeën op: men ging op zoek naar stoffen die de verstopping kunnen compenseren – bijvoorbeeld door ándere kanalen in de slijmvliescel te stimuleren. De lijst met potentiële middelen omvat inmiddels zeker vier verbindingen, en door duizenden bekende stoffen systematisch en volautomatisch op zieke slijmvliescellen los te laten, hopen onderzoekers binnenkort nog meer kandidaat-medicijnen op het spoor te komen.
Ironisch genoeg legt dit schijnbare succes voor de Amerikaanse Cystic Fibrosis Foundation (CFF), wereldwijd de belangrijkste fondsenwerver voor taaislijmziekte, een nieuw probleem bloot – een probleem dat andere, zeldzamer erfelijke ziekten de komende jaren nog heviger zal treffen: het geld ontbreekt om potentiële middelen te ontwikkelen tot goedgekeurde medicijnen.
Dat grote farmaceutische bedrijven maar matig investeren in onderzoek naar zeldzame ziekten, is een wrange maar logische economische wet: met maar weinig afnemers in het verschiet kan al dat dure onderzoek niet uit. Belastingvoordeeltjes om research naar zulke ‘weeskinderen’ on- der de ernstige ziekten te stimuleren, helpen niet voldoende. Het CFF spreekt zelfs van een regelrechte ‘crisis’, nu blijkt dat vernieuwende biotechnologische bedrijfjes er zelfs niet in slagen investeerders voor kansrijke medicijnen aan te trekken.
Zo hoog is de nood, dat het charitatieve fonds zijn toevlucht heeft genomen tot een ongebruikelijke stap: het betaalt niet meer alleen voor fundamenteel onderzoek, maar neemt ook de eerste trials op menselijke proefpersonen voor eigen rekening.
Alleen de laatste testfase, op grote groepen patiënten, hoeft nog door de fabrikant te worden betaald.
Onverwachte hobbels
Francis Collins erkent dat de tien jaar na zijn ontdekking van het gen voor patiënten met taaislijmziekte teleurstellend zijn verlopen. ‘De geschiedenis heeft korte metten gemaakt met naïeve voorspellingen dat de ontdekking van een gen direct leidt tot het inzicht hoe je de ziekte kunt genezen.
De ontdekking van het gen is het einde van het begin – als je daar bent, moet het moeilijkste nog komen: uitzoeken wat het gezonde gen precies doet, en bedenken hoe je het aan moet pakken als het gen kapot is. Bij elke ziekte zullen nieuwe, onverwachte hobbels opduiken.
Bovendien zal niet elk gen dat wordt ontdekt een remedie geven, meent Collins. ‘Bij ziekten die al voor de geboorte beginnen, bijvoorbeeld, zal de kans op ingrijpen altijd beperkt blijven. Neem het Down-syndroom, een van de meest voorkomende genetische ziekten. Tegen de tijd dat je de diagnose hebt gesteld, is de ontwikkeling van de hersenen al te ver gevorderd.’
Toch gelooft Collins niet dat hij en zijn collega-wetenschappers met het genoomproject te veel hebben beloofd. “We hebben, dacht ik, steeds gezegd: het is een stap in de goede richting. Dat sluit niet uit dat de weg uiteindelijk kan doodlopen. In de diagnostiek is de winst bijna altijd snel duidelijk, maar voor behandelingen kan het een lange martelgang zijn. Er zullen veel frustrerende ervaringen komen: ziekten waarbij we tot op het kleinste detail zullen weten wat er mis is, zonder dat we kunnen interveniëren. Ik hoop dat het een minderheid zal zijn, maar we moeten ons er wel op voorbereiden.”