Menu Close

Gouden greep zonder garantie

AMSTERDAM – Over een paar jaar zal aids tot het verleden behoren, zo hoorden miljoenen Nederlandse televisiekijkers de Eindhovense hoogleraar Buck gisteravond hardop denken. Daarmee ging de scheikundige in al zijn enthousiasme wel érg ver.

Het Parool, 13 april 1990, p.3

Zeker, zijn benadering van het aids-virus opent grote perspectieven, niet alleen in de strijd tegen aids, maar voor alle onderzoek op het gebied van de erfelijkheid. Maar of de nieuwe strategie ook een werkzaam geneesmiddel tegen aids oplevert is nog lang niet zeker. Dat gaven onderzoekers met wat meer ervaring in het ziekenhuis ook toe.

Wat dr H.M. Buck van de Technische Universiteit in Eindhoven heeft aangetoond is dat in een reageerbuis de werking van een bepaald gen geblokkeerd kan worden. Met hulp van aids-deskundige dr J. Goudsmit van het AMC paste hij dat idee toe op geschikte stukjes virus-materiaal. Het aids-virus bleek inderdaad voor het eerst direct in zijn eigen RNA te kunnen worden aangepakt. Sterker nog: het virus was niet langer veilig in de menselijke celkern. Bij tot nu beproefde aidsremmers als AZT was dat nog wel zo.

De ‘levensloop’ van het virus kan worden verdeeld in twee stadia. In de eerste dringt het virus binnen in menselijke witte bloedcellen. Daarbij komt het genetisch materiaal van het virus (het RNA) in de cel terecht. De enkele RNA-streng kopieert zichzelf vervolgens tot een dubbele DNA-streng die de celkern binnendringt.

Besmettingsfase

De besmettingsfase wordt gevolgd door een periode waarin het virus-DNA zich in de kern stilhoudt. De tweede fase start soms pas na verloop van vele jaren. Het virus-DNA in de celkern wordt opeens, net als normaal DNA, ‘afgelezen. Daardoor wordt een groot aantal nieuwe strengetjes virus-RNA geproduceerd, gelijk aan het stukje dat de cel oorspronkelijk binnendrong. Zo ontstaan nieuwe virussen, die de cel uitgaan op zoek naar nieuwe witte bloedlichaampjes. Om de werking van de virusblokkade te begrijpen is het belangrijk te weten dat DNA-moleculen bestaan uit twee afzonderlijke strengen, die elkaars spiegelbeeld vormen. Slechts een van de twee bezit de eigenlijke informatie: het is sense-DNA (met een betekenis). De streng ernaast is niet meer dan een blauwdruk, die gebruikt wordt wanneer een kopie van het sense-DNA nodig is. Het wordt daarom antisense-DNA genoemd.

Bij bacteriën en planten was het al eerder gelukt om het kopiëren of aflezen van bepaalde stukken DNA te blokkeren, door op het sense-DNA een kunstmatig stukje antisense-DNA te plakken. Het ‘gen’ kan daardoor niet meer gekopieerd worden, en is daarmee in feite uitgeschakeld. De onderzoekers in Eindhoven slaagden er als eerste in hetzelfde principe toe te passen op het aids-virus. Samen met hun Amsterdamse collega’s vonden zij kleine stukjes virus-RNA die niet alleen gemakkelijk bereikbaar zijn, maar bovendien in bijna alle varianten van het aids-virus overeenkomen. (De stukjes waren niet langer dan twintig basen, de belangrijkste onderdelen van DNA.)

Zij knutselden langs chemische weg een bijbehorend strengétje antisense-DNA in elkaar, dat bovendien werd opgetuigd met kleine methyl-groepen.

Die laatste toevoeging was de gouden greep. De strengetjes verloren hun elektrische lading. Daardoor drongen ze niet alleen gemakkelijk binnen in de cel, ze bleken bovendien ongevoelig te zijn geworden voor enzymen die ‘vreemd’ DNA vernietigen. En het belangrijkste: ze vonden bliksemsnel hun spiegelbeeld op de lange streng virus-RNA, en vleiden zich er tegenaan met de kennelijke bedoeling om nooit meer los te laten. Op deze manier, zo konden de onderzoekers aantonen, werd de omzetting van het virus-RNA naar een dubbele streng DNA, en dus het inbouwen in menselijk DNA, volledig geblokkeerd.

Ook de tweede fase van het virusleven, waarin zijn DNA zich ‘slapend’ houdt in de celkern, bleek aangepakt te kunnen worden. In plaats van antisense-DNA werd hiervoor sense-DNA gebruikt. Op een vergelijkbare manier werd het kopiëren van het dubbele virus-DNA tot enkele strengetjes virus-RNA geblokkeerd. Daardoor kunnen geen complete virussen meer worden samengesteld, zodat de verspreiding tot staan komt.

Anders dan uitlatingen als die van Buck zelf doen vermoeden is er nog allerminst een garantie dat het uiteindelijk tot een werkzaam geneesmiddel komt. Er zullen de komende jaren nog een aantal stappen gezet moeten worden, waarvan de uitkomst nog onzeker is.

Wanneer het gemethyleerde DNA aan een levend organisme wordt toegediend, zal het midden in een kakofonie van chemische processen vallen. Naar de gevolgen daarvan kan men nu alleen nog raden. De werkzaamheid zou kunnen afnemen, zodat de dosis omhoog moet, en er toch schadelijke bijwerkingen optreden. Elders in de menselijke genen zou bij toeval een zelfde stukje DNA kunnen zitten, dat per abuis ook geblokkeerd zou raken. De streng van 20 basen zou uiteen kunnen vallen in kleinere stukken, wat de kans op foutieve blokkades en dus grote schade drastisch zou vergroten.

Jaren onderzoek

Maar ook als de opduikende hobbels niet onneembaar blijken kan nog lang niet gesproken worden over toediening aan mensen. Zo hadden Buck en Goudsmit wel succes bij de Amerikaans/Europese variant van het aids-virus, maar niet bij de Afrikaanse. Steeds weer zullen nieuwe varianten geïdentificeerd en geanalyseerd moeten worden. Onbekend is ook hoe lang de DNA-blokkade standhoudt, of hoe een eventueel medicijn toegediend zou moeten worden. Voor het oplossen van al die vragen zijn nog jaren van onderzoek aan nog meer cellen, muizen, ratten en apen nodig.

Ten slotte zullen er, mocht alles succesvol blijken, machines moeten komen om de DNA-strengetjes in enorme hoeveelheden te produceren. De capaciteit van de ‘DNA-synthesizer’ die het Aidsfonds gisteren officieel overdroeg valt in het niet bij wat nodig zal zijn. Voorlopig is het helaas voor aids-patiënten en sero-positieven nog te vroeg voor te grootoptimisme. Wie al wel reden tot feestvreugde hebben zijn de wetenschappers. Want die kunnen met deze fundamentele doorbraak weer een hele tijd vooruit.

Related Posts