Menu Close

In het hart van de explosie

Willem P.C. (Pim) Stemmer (1957) volgde zijn middelbare schoolopleiding in Zwitserland, maar keerde voor zijn studie (noodgedwongen) naar Nederland terug. Uitgeloot voor zowel diergeneeskunde en medicijnen, studeerde hij in 1980 aan de Universiteit van Amsterdam af in de biologie. Vertrok zo snel mogelijk naar het Amerikaanse bedrijfsleven, waar hij een methode bedacht om enzymen langs evolutionaire weg te verbeteren. De methode vormt nu het hart van Maxygen Inc., een explosief groeiend biotechbedrijf, waarvan Stemmer vice-president en medeoprichter is.

Op zoek naar actie en avontuur vertrok bioloog Pim Stemmer naar de Verenigde Staten. Nu, twintig jaar later, is het bedrijfje dat op zijn idee werd gebouwd op de beurs miljarden waard. ‘Als je wetenschap niet commercieel kunt toepassen, dan kan het niet groeien, dan blijft het klein.’

Het was eind jaren zeventig, toen de biologische faculteit van de Utrechtse universiteit werd opgeschrikt door een enorme knal. In een van de zalen was zojuist de proef van een student ontploft. De experimentator was ongedeerd, maar het glas van de afzuigkast was tot in alle hoeken te vinden.

Het was niet zijn fout, benadrukt Willem Stemmer, wanneer hij ruim twintig jaar later lachend op het incident terugkijkt. De docent had niet gezegd dat het ging om een zogenaamde ‘oppervlakte-gekatalyseerde reactie’. Hoeveel druppels de student ook in de kolf liet vallen, er gebeurde niets. Totdat hij de naald in de kolf liet zakken — toen ging het bliksemsnel.

“Ik was ook wel een beetje gevaarlijk in het laboratorium,” erkent de nu 43-jarige Stemmer ruiterlijk. “Ik had nooit veel geduld. Ik probeerde van alles uit en niet alles was even veilig. Eigenlijk ben ik wel blij dat ik niet meer in het lab sta. Dat zou maar problemen geven.”

Al vroeg was Pim, zoals hij in het dagelijks leven heet, een rusteloze jongen. Zijn verlangen naar spanning en impact maakten hem gedreven, gehaast en ambitieus. Té ambitieus haast, in de ogen van toenmalige Nederlandse studiegenoten.

Op zoek naar excitement trok Stemmer na zijn studie naar de Verenigde Staten. En verliet hij ook, zodra het kon, de relatieve rust van de universiteit. Hij streek neer in het hart van de Amerikaanse biotechnologische explosie. Daar, in Californië, in één van de links en rechts opduikende biotech-bedrijven, deed hij in 1993 zijn grote ontdekking: een evolutionaire methode om enzymen, maar ook andere complexe systemen, duizenden of zelfs honderdduizenden keren efficiënter te maken. Drie jaar later zou het de kiem vormen voor een nieuw biotech-bedrijfje: Maxygen, een onderneming waarvoor Pim zelf het beeldmerk ontwierp.

Nauwelijks vier jaar later telt Maxygen, gevestigd op een onopvallend bedrijfsterrein in Silicon Valley, meer dan tweehonderd medewerkers, en melden chemische en farmaceutische giganten zich als klant. Nadat het bedrijf afgelopen december op Wall Street verscheen, vertrouwden investeerders het 300 miljoen dollar toe. Op papier was het gehele bedrijf in maart meer dan vijf miljard dollar waard.

‘Moleculair kruisen’ noemt Maxygen de geoctrooieerde methode in haar glimmende folders. De ‘Stemmer-methode’ zou misschien een betere naam zijn, al was het maar omdat het procédé oogt als de biografie van zijn ontdekker: probeer zo snel mogelijk zo veel mogelijk uit, zonder precies te weten wat je doet. Bekijk met welke van die experimenten je spectaculaire resultaten kunt behalen. Bedenk daar varianten op, en probeer zo je succes te herhalen.

“In Nederland voelde ik me eigenlijk nooit echt thuis,” zegt Stemmer in zijn kleine kamer in Redwood City. Achter hem twee stapels dossiers — links wetenschappelijke artikelen, rechts briefwisselingen met bedrijven die hij hoopt in te lijven als klant.

“Ik vond de cultuur er destijds, eind jaren zeventig, nogal ambitieremmend. Van medestudenten kreeg ik opmerkingen omdat ik ‘s avonds werkte. Zelfs in contacten met vrienden merkte je het: een drang om te presteren werd niet op prijs gesteld. Nederlanders zijn vaak trots op hun grote tolerantie, maar in feite vormen ze een nogal gelijksoortige groep mensen. Dat ze in sommige opzichten heel intolerant kunnen zijn, zien ze zelf niet zo.”

Het was maar één van de redenen waarom de jonge bioloog vertrok. Nederland was in de ban van een economische recessie, en het land gaf Stemmer een ‘vol’ gevoel. De actie was elders, meende Pim, en de gedachte om zijn geboorteland trouw te blijven was hem hoe dan ook vreemd. “Ik heb nooit geloofd in het idee dat je moet blijven waar je toevallig geboren bent. Dat stukje grond maakt 1 procent uit van het geheel. De kans dat het voor jou ook de beste plek is, is dus niet groter dan 1 procent.”

Zoals Hollywood trekt aan acteurs met ambitie, zo ligt ook voor biotechnologen de actie in de VS, aldus Stemmer. Steden als San Diego, San Francisco en Boston vormen magneten, die trekken aan mensen met geld en talent. “Als je het maximale excitement wilt hebben, dan moet je naar het centrum van de explosie. Laatst was hier nog een delegatie Nederlandse biotechnologen. Ze wilden weten hoe ze de biotechnologie naar Nederland moesten brengen. Daar was ik een beetje verbaasd over. Waarom zoeken ze zelf de goede plekken niet op? Als zulke magneten er eenmaal zijn, is het heel moeilijk elders nog iets uit de grond te trekken. Het is veel gemakkelijker en verstandiger om toe te geven aan die stroom, er zelf deel van te worden.”

Dezelfde hang naar actie en avontuur deed Stemmer ook de universiteit de rug toekeren — het academische milieu trok hem niet aan.

“Ik heb wetenschap nooit boeiend gevonden wanneer het niet commercieel kan worden uitgebuit. Als je het niet kunt toepassen, kan het niet groeien, dan blijft het klein. Wat ik doe moet een grote impact kunnen krijgen, het maakt niet uit waar. Misschien ben ik ook wel geen echte wetenschapper; een echte wetenschapper wil altijd zoveel mogelijk onderzoek doen, zoveel mogelijk weten, terwijl ik alleen probeer mijn doel snel te bereiken, liefst met zo min mogelijk onderzoek.”

De tegenwerping dat ook fundamenteel onderzoek moet gebeuren, maakt op Stemmer geen indruk. “Wat aan universiteiten vaak fundamenteel onderzoek wordt genoemd, is in mijn ogen vaak vrij saai: steeds meer details zoeken in dezelfde richting. Veel mensen worden expert op één klein gebiedje, en daaraan werken ze tot aan hun dood. Een geheel nieuwe benadering kiezen wordt niet erg bevorderd. Ik vond dat benauwend.”

“Aan universiteiten verzinnen onderzoekers wel allerlei problemen, maar ze weten vaak niet goed wat er in het bedrijfsleven speelt. In bedrijven heb je te maken met échte problemen, en de oplossing daarvan is vaak heel fundamenteel. Ik lees elke week de grote wetenschappelijke tijdschriften. Maar de Wall Street Journal lees ik echt religieus: dát is de echte wereld.”

“Wat me ook tegenstond op de universiteit waren de ruzies, de territoriumconflicten, de politieke spelletjes in de vaak kleine wereldjes. Je produceert artikelen, maar je collega’s en concurrenten bepalen of die worden gepubliceerd, of je promotie krijgt. Het leidt tot een systeem waarin het soms minder draait om de werkelijkheid dan om de manier waarop je je presenteert.”

” In het bedrijfsleven bepaal je meer zelf of je succes hebt. Natuurlijk is er ook bedrijfspolitiek, maar zeker in een beginnend bedrijf is de sfeer meestal heel goed. Als je goed samenwerkt, word je immers samen rijk. Bovendien kan de taart als geheel groeien: het is nog niet zo dat alles wat jij wilt ten koste van je collega’s gaat.”

De ontdekking die Stemmer succes bracht, berust op een filosofie die in de biologie aan invloed wint. Die filosofie neemt afscheid van de gedachte dat ingewikkelde systemen, zoals levende organismen, het best kunnen worden beïnvloed door ze eerst in detail te bestuderen.

Al tientallen jaren ontrafelen biochemici bijvoorbeeld de vorm van enzymen, in de hoop die ingewikkelde verbindingen met gerichte aanpassingen te verbeteren. Dit proces van rational design vraagt vele jaren monnikenwerk. Het doel: nieuwe medicijnen, bijvoorbeeld, effectiever en specifieker dan die nu worden verkocht.

Maar in de meeste gevallen, zag Stemmer van nabij in eerdere functies, vallen de resultaten bitter tegen.

“Het valt niet zo op, omdat de uitkomsten vaak misleidend worden gepresenteerd. Dure computers maken prachtige, driedimensionale plaatjes van rationeel aangepaste enzymen. Maar de werkelijkheid is veel ingewikkelder: ook als je een enzym maar op één plekje aanpast, gebeuren er elders dingen die je op die plaatjes niet kunt zien.”

Hoe rationeel je een enzym ook aanpast, in de praktijk ontstaan bijna altijd neveneffecten. Bijvoorbeeld in de interactie met tientallen ándere enzymen. “Al die effecten zijn niet te voorspellen, hoe rationeel je ook ontwerpt.”

Problemen die te ingewikkeld zijn om volledig te beheersen, meent Stemmer, kunnen beter op een ‘holistische’ manier worden benaderd. Niet alle details proberen uit te zoeken, maar simpelweg miljoenen dingen uitproberen en alleen doorgaan met het beste resultaat. Dat is immers ook de manier waarop de evolutie in de loop van miljoenen jaren tal van ingewikkelde problemen heeft opgelost.

“We noemen onze methode ‘moleculair kruisen’, want dat omschrijft het beste wat we doen. We fokken nieuwe enzymen als waren het nieuwe hondenrassen: door telkens varianten van een enzym met elkaar te kruisen, en alleen met de beste nakomelingen door te gaan. Bij elke kruising ontstaan nieuwe combinaties van bestaande erfelijke patronen. Zolang enzymen maar op elkaar lijken, maakt het niet uit of ze afkomstig zijn uit een mens, een hond of een geit. Omdat ze vergelijkbaar zijn, wisselen de bijbehorende genen in onze reageerbuis stukjes DNA uit.”

Door die genetische uitwisseling flink te stimuleren, breidt Stemmer in een oogwenk het aantal varianten van een enzym explosief uit, van tientallen tot vele miljoenen. De verschillen zijn vaak maar subtiel. Na elke kruisingsronde selecteert hij, met een strenge selectie, de beste varianten. Met hen wordt vervolgens het procédé herhaald. Na vier of vijf ronden ontstaat een absolute topper, een enzym dat op de gewenste eigenschappen het allerbeste scoort. De evolutionaire snelkookpan brengt stukjes DNA van mens, hond en geit bijeen in een nieuwe, krachtige combinatie.

“Waarom die combinatie zoveel beter werkt dan de originelen, dat weten we vaak niet eens. Maar als je na afloop gaat kijken, blijkt vaak dat er op heel uiteenlopende plaatsen iets is veranderd. Met rational design was je daar nooit op gekomen.”

Stemmers methode werpt vruchten af. Het paradepaardje is interferon, een menselijk hormoon dat al jaren wordt verkocht als middel tegen virusziekten en tumoren. Door twintig natuurlijke varianten van menselijk interferon te kruisen, ontdekte Stemmer een combinatie die bijna tweehonderd keer sterker is dan het krachtigste interferon dat ooit eerder in een laboratorium werd gemaakt. Het super-interferon combineert stukjes van zes bestaande menselijke hormoonvarianten — een toevallige combinatie die ook in het ‘wild’ had kunnen ontstaan, zij het dat we er waarschijnlijk miljoenen jaren op hadden moeten wachten.

Voor een impact in de ‘echte wereld’ hoeft Stemmer niet op de verkoop van dit interferon te wachten: in juni kondigde het Nederlandse chemiebedrijf DSM aan een nieuwe fabriek voor antibiotica te zullen bouwen, op basis van enzymen die door Maxygen zijn opgepept. Ook voor het vervolg is Stemmer optimistisch: hoewel zijn methode klanten geen garantie op succes biedt, sloot Maxygen tot nu toe 95 procent van de projecten met ‘significante verbeteringen’ af. Met inmiddels ruim honderd onderzoekers die jaarlijks dertig projecten voltooien, lijkt de toekomst van het bedrijf er zonnig uit te zien.

Zo groot wordt Maxygen al, dat Stemmer de eerste tekenen van bedrijfspolitiek ziet ontstaan. Zijn gedachten liggen daarom alweer bij nieuwe technieken en concepten, die — hoe kan het ook anders — voortbouwen op het succes van het ‘moleculair kruisen’.

“Ik zou het concept graag willen toepassen op heel andere terreinen: grote verbeteringen bereiken door recombinatie van onderdelen die hun nut hebben bewezen. Computerprogramma’s, bijvoorbeeld. Of bedrijfsconcepten. Je zou kunnen proberen een McDonald’s te maken die nog veel beter loopt. De vijf best lopende filialen zou je dan ‘kruisen’ tot honderd filialen, elk met een willekeurige combinatie van elementen uit de formule — assortiment, marketing, personeelsbeleid, noem maar op. Na enige tijd zou je van die honderd weer de beste vijf nemen, en het proces herhalen. Een soort evolutie van McDonald’s-formules. In een paar ronden zou je grote verbeteringen bereiken, daar ben ik van overtuigd.”

“Uiteindelijk zijn bedrijven ook een soort biochemische reacties, die katalyserende enzymen nodig hebben. Het bijeenbrengen van wetenschappers met ideeën, productontwikkelaars om ze te commercialiseren en een manager om het geheel te leiden, en dan zo dat het klikt — dát is de echte kunst van venture capitalists, of venture catalysts, zoals ik ze daarom liever noem. Succesvolle bedrijven maken is het vinden van telkens weer nieuwe combinaties van mensen die zich elders bewezen hebben.”

Related Posts