Menu Close

Eiwit-onderzoeker Wim Hol: ‘Genen zijn dom’

Over een paar jaar is de hype van de genen wel overgewaaid, denkt biochemicus Wim Hol: dan is niemand meer geïnteresseerd in DNA. Eiwitten zullen alle aandacht gaan opeisen — al hebben ze in Nederland hun suffige naam tegen.

ZIJN TOCH AL WAT slungelige gestalte lijkt wel van elastiek te worden wanneer Wim Hol zijn grote bewondering voor enzymen onder woorden brengt. In zijn werkkamer aan de University of Washington in Seattle komen beide armen eraan te pas om te verbeelden hoe zo’n molecule, als ware het een reusachtige machine, een stofje bij de kladden grijpt, er links en rechts wat afhaalt, elders weer wat aanplakt en het eindproduct tenslotte weer loslaat. En dat niet zomaar — nee, alleen wanneer het nódig is.

Ooit heeft hij wel eens geprobeerd te bedenken hoe je het ‘IQ’ van een enzym zou moeten uitrekenen. `Flauwekul natuurlijk,’ erkent hij ruiterlijk, `maar als je goed naar zo’n eiwit gaat kijken, raak je nu eenmaal diep onder de indruk. Helemaal als je bedenkt dat al die duizenden eiwitten in ons lichaam niet in de war raken, elkaar niet hopeloos dwars gaan zitten. Natuurlijk, het leven is een rücksichtslos systeem — wie het niet goed doet, wordt uit de handel genomen. Wat dat betreft had Darwin vreselijk gelijk. Maar toch..’

Acht jaar geleden verruilde Wim Hol de stad Groningen voor het Amerikaanse Seattle. Daar, in de stad van Boeing en Microsoft, kreeg hij de kans te werken aan zijn droom: kennis over de bouw van eiwitten gebruiken om medicijnen voor tropische infectieziekten te ontwerpen — ziekten waaraan jaarlijks miljoenen mensen sterven, louter omdat voor farmaceutische industrieën het zoeken naar een geneesmiddel economisch niet rendabel is.

Op de gang van zijn nog bijna nieuwe verdieping houdt Hol graag stil bij een afbeelding van een van zijn favoriete onderzoeksobjecten: cholera-toxine, het eiwit dat wordt gemaakt door de cholera-bacil. Jaarlijks veroorzaken varianten van dit toxine bij miljoenen mensen hevige diarree — bij tienduizenden zelfs zo hevig dat ze eraan sterven.

Jaren duurde het voordat Hol en zijn medewerkers erin slaagden het eiwit in de vorm van kristallen te doen neerslaan in kleine plastic bakjes, te meten hoe röntgenstralen door die kristallen worden afgebogen en daaruit te berekenen hoe het eiwit er in de microscopische wereld van cellen en moleculen uit zal zien. Toen die taak eindelijk volbracht was, ontvouwde zich op het computerscherm een soort maanlander — een grote ring die zich met pootjes stevig vastzet op de buitenkant van een menselijke darmcel. Aan de ring hangt een lange staart, waarvan de punt met een brede zwaai door het midden kan worden gestoken, zodat het de wand van de darmcel doorboort.

Toch begon voor Hol toen pas het werk waarom het allemaal begonnen is: stofjes bedenken die zo’n indrukwekkende maar ziekteverwekkende machine tot staan weten te brengen, als zand in de raderen van een benzinemotor. Maar dan wel zo dat niet elders in het menselijk lichaam allerlei nuttige processen in het honderd lopen.

Eiwitten, vindt Hol, zijn oneindig veel interessanter dan genen, waarover de kranten de laatste jaren bol hebben gestaan.

‘Genen bestaan uit DNA, en DNA is dom, ook al bevat het de recepten om de eiwitten te maken. Natuurlijk zijn genen op zich best belangrijk, maar echt boeiend zijn ze verder niet. DNA heeft maar vier verschillende bouwstenen, om maar wat te noemen — eiwitten hebben er twintig. DNA heeft één dimensie, eiwitten hebben er drie. Genen doen eigenlijk niks, maar eiwitten zijn juist heel dynamisch. Het zijn de eiwitten die beslissen of genen worden afgelezen of gekopieerd, gekalmeerd of juist gestimuleerd.’

‘Ik kan best begrijpen dat iedereen nu even denkt dat genen heel belangrijk zijn, met alle toestanden over de ontcijfering van het menselijk DNA. Maar het is natuurlijk helemaal fout. Terwijl journalisten het voortdurend over genen hebben, hebben wetenschappers zich al lang op de eiwitten gestort. Tientallen miljoenen dollars worden op dit moment verdeeld over allerlei eiwit-onderzoeksprojecten, alleen al in dit gebouw zitten er waarschijnlijk al meer dan tien. Het bruist aan alle kanten.’

Meer dan terecht, vindt Hol, want eiwitten zijn fantastische uitvindingen van de natuur.

‘Als je eiwitmoleculen bekijkt,’ bekent hij, ‘zou je soms haast weer in een schepping gaan geloven. Je houdt het niet voor mogelijk hoe slim alles in elkaar zit, tot in de puntjes is geoptimaliseerd. Natuurlijk, de evolutie had er miljarden jaren de tijd voor. Maar je ontkomt niet aan een geweldig gevoel van bewondering voor één zo’n molecule.’

‘Veel eiwit-moleculen doen niet veel meer dan zich specifiek aan één ander stofje hechten, bijvoorbeeld om berichten door te geven. Dat is op zich al heel bijzonder. Maar het mooiste vind ik toch wel de enzymen: de eiwitten die ervoor zorgen dat chemische reacties worden uitgevoerd. Misschien komt het wel doordat ik zelf een chemicus ben. Soms voert zo’n eiwit reacties uit.. dat is echt ongelooflijk. Er is bijvoorbeeld een enzym dat in zijn eentje meer dan elf verschillende reacties uitvoert. Die pakt een langstaartig molecule, vouwt dat zo een beetje op, gooit er wat protonen tegenaan en hup! — er rolt een ringvormig molecule uit.’

‘Er zijn zelfs enzymen die kunnen denken. Die voeren ook reacties uit, maar dan een beetje afhankelijk van de situatie. In een keten van reacties, van A tot Z, zetten zij bijvoorbeeld stofje D om in stofje E. Als er al heel veel van stofje Z is, kan het enzym maar beter stoppen. Maar als er veel van stofje A in voorraad is, is dat juist reden om te zeggen: aanschakelen die handel! We kennen een enzym dat de concentratie van wel twintig stofjes tegelijk in de gaten houdt. Op basis van al die informatie besluit het een reactie al of niet uit te voeren. Eigenlijk is het net een politicus die voortdurend de mening van zijn kiezers peilt, en op het juiste moment besluit om meer geld aan wetenschappelijk onderzoek te geven.’

Toch vallen de resultaten van al dat gedetailleerde eiwitonderzoek tot nu toe tegen. Ondanks veel oude beloften heeft het bijvoorbeeld nog niet tot erg veel bruikbare medicijnen geleid.

‘Het probleem waar iedereen tegenaan is gelopen, is dat de medicijnen die we het hardste nodig hebben juist het moeilijkst te onderzoeken zijn. Pijnstillers bijvoorbeeld, of antidepressiva, moeten zich richten op eiwitten in de membraan van hersencellen, in het omhulsel. En uitgerekend van eiwitten in membranen is de structuur ontzettend moeilijk te bepalen. Van alle membraan-eiwitten in menselijke cellen is nog niet één structuur bekend. Dat is een enorme handicap.’

‘Een ander probleem is dat het vreselijk veel tijd kost. Bij de ziekte aids is het redelijk gelukt: er zijn medicijnen ontwikkeld die het protease-eiwit van het virus remmen. Dat was een doorbraak in de behandeling van de ziekte, en kennis over de bouw van het protease-eiwit was daarbij heel belangrijk. Maar zelfs voor de farmaceutische industrie was dat een ongekende inspanning: verscheidene bedrijven hebben er in de negentiger jaren tientallen mensen op gezet.’

De meeste van die medicijnen zijn ontzettend duur — niet erg geschikt dus om tropische infectieziekten mee te bestrijden.

‘Zodra je over de prijs van medicijnen gaat praten, zit je middenin de morele dilemma’s. Extreem gesproken zou je kunnen zeggen: het is schandalig dat iemand geld verdient aan het maken van medicijnen. Op bezoek bij farmaceutische bedrijven maak ik ook altijd zure grapjes over het kapitalistische systeem, dat hoort er een beetje bij. Je kunt er tegenover stellen dat Rusland en China in geen jaren een fatsoenlijk medicijn op de markt hebben gebracht.’

‘Maar het is waar: nergens komt het cynisme van ons economische systeem beter naar voren dan bij tropische infectieziekten. Jaarlijks krijgen 350 miljoen mensen malaria, een miljoen mensen sterven eraan. Maar wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte gebeurt er vrijwel niet. ‘In het malaria-onderzoek bestaat geen geldprobleem, want er is geen geld,’ las ik eens.’

‘Mijn eigen belangstelling voor ontwikkelingsproblemen is al heel oud — toen ik in Eindhoven studeerde bezocht ik speciale wintercursussen over het onderwerp. Elke zaterdag met de trein naar Wageningen. Dat was in die tijd niet bijzonder — overal in Nederland was toen een intense belangstelling voor de problematiek.’

‘Na mijn promotie vertrok ik zelfs naar Kenia. Bij wat nu heet het Regional Office for Science and Technology hielp ik mee een conferentie te organiseren van Afrikaanse ministers van wetenschap en technologie. Maar al vrij snel wilde ik weer terug — ik was niet voor de grote diplomatie geschapen.’

`Toen al begon het mij te dagen dat de ontdekking van eiwitstructuren mogelijkheden bood voor medicijnen. En dat ik zo mijn wetenschappelijke interesse met mijn sociale belangstelling kon verenigen. Sindsdien heb ik dat zo goed mogelijk proberen vol te houden. In Groningen, waar ik als onderzoeker kwam te werken, lukte het niet goed genoeg. De universiteit daar deed niks aan de ontwikkeling van medicijnen — scheikundigen en medici zaten in heel verschillende hoeken van de stad, ze kwamen elkaar nooit tegen. In de rest van het land was, en is, het nauwelijks anders. Als het gaat om het rationeel ontwerpen van nieuwe medicijnen is Nederland, ondanks al zijn goede chemici en medisch-biologen, de boot volkomen aan het missen.’

`Toen ik het aanbod kreeg om in Seattle een nieuw laboratorium op te zetten, met meer dan tien keer zo veel geld, heb ik tegen de decaan hier gezegd: ik wil wel komen, maar je moet wel weten dat tropische infectieziekten mijn hobby zijn. Dat vond hij prima. Nu werken we hier aan een hele rij tropenziekten: slaapziekte, cholera, tuberculose, malaria. We ontrafelen de structuur van eiwitten die voor de ziekteverwekkers belangrijk zijn, en proberen stofjes te ontwerpen om ze te ontregelen.’

`Als ik de situatie overzie, kon slaapziekte wel eens de eerste ziekte zijn waartegen wij iets vinden. Ook tegen cholera vinden we, denk ik, een molecule, al zal dat voor de meeste mensen toch te duur zijn. Alleen bij grote uitbraken of natuurrampen kan het een rol gaan spelen.’

`Met tuberculose zullen wij waarschijnlijk níet de eerste zijn. Maar indirect dragen we er wel aan bij. Van vier belangrijke tuberculose-eiwitten hebben wij de structuur opgehelderd. Die kennis wordt, dat weet ik, door farmaceutische industrieën gebruikt. Er zit ook geen octrooi op, geen geheimhouding, niks. Zelfs als onze concurrenten ons verslaan, dat is het aardige, zal ik er daardoor nog een goed gevoel aan overhouden.’

`Het jammere is dat malaria niet voorkomt op het lijstje kanshebbers. Ik heb van alles geprobeerd, maar op de een of andere manier ben ik nog niet tegen de goede eiwitten aangelopen.’

Inmiddels heeft u in Seattle een groot lab opgebouwd. Ziet u uzelf nog naar Nederland terugkeren?

‘Voorlopig heb ik hier volop te doen. Mijn subsidie is net weer met zeven jaar verlengd, en er staan interessante samenwerkingsprojecten op stapel. Maar als Nederland me zou vragen voor een écht uitdagend project, dan zou dat wel erg aantrekkelijk zijn. Het naar eigen inzichten opzetten van een instituut voor tropische infectieziekten, bijvoorbeeld. Absoluut, dat zou ik best boeiend vinden.’

`Wat me dan ook leuk zou lijken is om voor de tv een mooi programma over eiwitten te maken. Want het ergste wat ik de laatste jaren over Nederland hoor en lees, is dat we in de exacte wetenschappen de jeugd aan het verliezen zijn. Dat kan niet lang meer goed gaan. Je hebt jonge mensen nodig, anders droogt het op.’

‘Stel je eens voor dat er een tv-programma komt dat de jeugd het mooie van de wetenschap laat zien. Niet alleen de explosies en de stofwolken, maar de medische kant van de chemische wetenschap. Iets over eiwitten. Al hou je in Nederland natuurlijk de ellende van dat woord: ‘eiwit’. Dat is een handicap die in geen enkele andere taal bestaat — daar spreekt men gewoon over ‘proteïnen’. Men ziet je al komen: nu komt er een gezellig programma over eiwitten.’

‘Maar toch.. ik herinner me nog goed de tentoonstelling over ‘Het Atoom’, ik geloof dat het in 1960 was. Mijn vader nam me daar destijds mee naar toe. Er stonden een grote straalmotor en meer van dat soort dingen. Die tentoonstelling heeft eigenlijk mijn hele carrière bepaald. Dat soort dingen kan jonge mensen heel erg grijpen.’

Related Posts