Menu Close

Race om menselijk genoom ontbrandt

Honderden miljoenen guldens aan subsidie moeten voorkomen dat het bedrijfsleven patent krijgt op de genetische blauwdruk van de mens. De race om het Book of Life is losgebarsten.

De eenvoudige loods, in een achterafstraat van het Amerikaanse Cambridge, vlakbij Boston, is niet wat je je voorstelt bij de plek waar het bouwplan van de menselijke soort voor eens en altijd wordt ontrafeld. De ingang van de voormalige bierbrouwerij lijkt meer op een nooduitgang.

Toch draait binnen, in deze jongste uitbreiding van het Whitehead Institute for Biomedical Research, een historische onderneming op volle toeren: het spellen van de ruim drie miljard chemische letters van het menselijk genoom. Of, om het in de woorden van de meestal wat meer pathetisch aangelegde Amerikanen te zeggen, ‘Reading the Book of Life’.

Een jaar geleden had het instituut iets meer dan dertig medewerkers — inmiddels zijn het er meer dan twee keer zo veel. Rondleidingen voor al dat verse bloed zijn halverwege afgeschaft, wegens gebrek aan tijd. Het secretariaat heeft het te druk met twintig nieuwe vacatures, waarvoor met 77 kandidaten moet worden gesproken.

‘Toen ik hier kwam, kende ik iedereen die er werkte,’ zegt onderzoeker Roel Funke. ‘Nu zie ik overal vreemde gezichten om me heen.’

Alles in het gebouw wijst op groei, en koortsachtige haast. Elke hoek van het laboratorium heeft een eigen prikbord, met in grafieken de productie van de laatste week. Het moet meer zijn dan de week ervoor — want elke flessenhals is er een te veel. Boven, in de computerkamer, verwerken spreadsheets de eindeloze reeksen letters van het korte genetische alfabet: A, T, G of C. Een nieuwe zaal, achter de huidige, zal binnenkort worden ingenomen; de huurders moeten er alleen nog uit.

Ooit hing centraal een grote klok, die netjes bijhield hoeveel letters er waren afgelezen. Maar nadat het project dit voorjaar in een stroomversnelling raakte, heeft zelfs de klok de verbouwingen niet overleefd.

Vijf miljoen letters per jaar spuugde het instituut anderhalf jaar terug nog uit. Maar sindsdien werd het productieproces grondig onder handen genomen. Robot-armen met honderden kleine vloeistofbuisjes doen nu in een paar uur waar een laborant vroeger weken mee bezig was. Inmiddels zijn het er bijna vijf miljoen per maand — maar ook dat is nog lang niet genoeg. In januari, vertelt adjunct-directeur Chad Nusbaum ogenschijnlijk rustig, moet de productie nog eens met een factor twintig zijn gestegen. ‘Hoe we het precies voor elkaar zullen krijgen weet ik nog niet,’ zegt Nusbaum zelfverzekerd. ‘Maar ik weet zeker dat het lukt.’

HET WHITEHEAD INSTITUTE is een van de prominente deelnemers in de dramatische wetenschappelijke race om de ontcijfering van het menselijk genoom, een strijd die is ontbrand tussen de publieke en private sector, tussen het algemeen belang en het grote geld.

In baan 1 loopt een conglomeraat van met name Amerikaanse en Europese academische instituten. Samen werken ze al bijna tien jaar aan de ontcijfering van het menselijk DNA — een wetenschappelijk project dat voor de medische biologie moet worden wat het kopieerapparaat is voor het gemiddelde kantoor: over twintig jaar zullen onderzoekers niet meer begrijpen hoe we het ooit zonder hebben kunnen doen.

Het Whitehead Institute, onderdeel van het Massachusetts Institute of Technology, speelt in het conglomeraat een belangrijke rol, naast Washington University in St. Louis, het Sanger Centre in het Engelse Cambridge en een handvol andere instituten. Hun werk wordt grotendeels gefinancierd door de Amerikaanse overheid en de Wellcome Trust, een Brits liefdadigheidsfonds dat jaarlijks anderhalf miljard gulden aan medisch onderzoek besteedt.

Binnen het conglomeraat zijn de instituten elkaars rivalen; ze concurreren onderling om een zo groot mogelijk stuk van de subsidietaart. Maar inmiddels strijden ze ook samen tegen een gezamenlijke vijand in baan 2: vorig jaar kondigde het Amerikaanse bedrijf Celera Genomics aan de klus óók te kunnen klaren — en een stuk eerder bovendien.

Celera gaat het om het geld. Het bedrijf hoopt de enorme bedragen die het spendeert aan het ontcijferen van het DNA — Celera’s investeerders kwamen met honderden miljoenen guldens over de brug — terug te verdienen door nieuw ontdekte genen te patenteren. Die patenten kunnen worden verkocht aan farmaceutische bedrijven, die er diagnostische tests en medicijnen op willen baseren.

Het vooruitzicht dat de winst van het menselijk-genoomproject, na tien jaar voorbereidingen die met belastinggeld werden betaald, alsnog in de zakken van een klein aantal slimme investeerders zou verdwijnen, leidde tot onrust in de publieke gelederen. Voor veel onderzoekers is het menselijk DNA bovendien iets als de sterrenhemel of het periodiek systeem der elementen: kennis die niemand toebehoort, maar voor élke onderzoeker en élk bedrijf volkomen vrij toegankelijk moet zijn.

Vandaar dus dat het er vandaag de dag verhit aan toegaat in het Whitehead Institute. Komend voorjaar al, vijf jaar eerder dan voorspeld, hoopt de publieke sector klaar te zijn met een eerste, slordige versie van het complete menselijk genoom. Daarmee, is de gedachte, zijn de meeste menselijke genen gered uit de handen van het kapitaal.

HET BOOK OF LIFE is niet op een avond uitgelezen. Ruim drie miljard genetische letters bevat het — een miljoen dichtbedrukte pagina’s vol A’s, T’s, G’s en C’s. Als je het in de boekenkast zou willen zetten, zou je vijftig meter aan planken moeten ontruimen.

Om dat boek van kaft tot kaft te kunnen lezen, bewandelden onderzoekers tot nu toe twee aparte wegen. De ene helft van de onderzoekers bracht het enorme werk ‘in kaart’: zonder de letters echt te lezen, ging men op zoek naar unieke strofen. Was zo’n strofe eenmaal gevonden, dan diende hij daarna als boekenlegger. Voortaan kon een plek in het boek bij benadering worden aangeduid: het gen voor insuline, om maar wat te noemen, lag bijvoorbeeld ergens tussen boekenlegger 788 en 789.

De andere helft van de wetenschap richtte zich alvast op het zoeken naar de interessantste paragrafen: de genen. Dat valt niet mee, want meer dan negentig procent van het menselijk DNA bestaat uit ‘onzin’ — letterreeksen zonder duidelijke functie, die soms duizenden malen domweg worden herhaald. De genen liggen als eilandjes in een onmetelijke zee. Zij doen er uiteindelijk het meeste toe: het zijn de recepten voor de eiwitten, de bouten en moeren van de menselijke machine.

Door slim te zoeken vonden onderzoekers al tienduizenden genen, en bepaalden de lettervolgorde ervan. Hoeveel genen er uiteindelijk zullen worden gevonden, is nog steeds een grote vraag. De schattingen variëren van zestig- tot wel honderdveertigduizend.

Het resultaat van dit voorbereidende werk is een enorme lappendeken: van de drie miljard letters uit het boek is nu een zesde deel nauwkeurig afgelezen en verwerkt. Nog eens een vijfde is vluchtig doorgenomen. Tien jaar na de start van het project is bijna twee derde dus nog nooit gelezen — maar de gaten zitten over het hele boek verspreid.

Het lijkt een slechte tussenstand, maar onderzoekers hebben de eerste tien jaar gebruikt om de snelheid op te voeren, de kosten te drukken en tal van technische en logistieke problemen op te lossen. Nu de eindstreep dichterbij komt, kan het eigenlijke productiewerk beginnen.

Om het drie miljard letters tellende boek in het laboratorium hanteerbaar te maken, werd het om te beginnen opgeknipt in tienduizend ‘novellen’: DNA-fragmenten van zo’n 200 duizend letters, die stuk voor stuk, als kunstmatige mini-chromosomen, bij een bacterie werden ingebouwd. In de koelkast valt zo’n bacterie gemakkelijk te bewaren, en als het nodig is kan hij eindeloos gekopieerd of per post worden verstuurd.

Maar voor DNA-scanners, die de letters één voor één lezen, is zelfs zo’n mini-chromosoom nog veel te groot. Voordat het echte lezen kan beginnen, moet de ‘novelle’ tot losse ‘pagina’s worden verscheurd, waarop niet meer dan vierduizend letters staan.

Na al dat scheuren resteert natuurlijk wel een nieuw probleem: omdat de pagina’s niet zijn genummerd, is elke ordening verdwenen. Na afloop zit er dus niets anders op dan alle stukjes naast elkaar te leggen, en op grond van eventuele overlap te beslissen welke volgorde de juiste is.

Om de reusachtige puzzel beheersbaar te houden, kozen de onderzoekers aanvankelijk voor een voorzichtige benadering: als metselaars van een middeleeuwse kathedraal kozen zij elke nieuwe bouwsteen zorgvuldig uit. Zodra een novelle was gelezen, werd hij eerst grondig gecontroleerd; fouten werden verbeterd en ontbrekende letters aangevuld, voordat de tekst werd ingeleverd bij Genbank, de internationale databank die alle DNA-volgordes beheert. Pas dan ging men op zoek naar de volgende novelle in de rij. Zo groeide de tekst zorgvuldig, maar langzaam aan.

MISSCHIEN wat het daardoor dat particuliere bedrijven hun kans roken. In de Verenigde Staten kreeg Perkin Elmer, de fabrikant van de DNA-afleesmachines, een lumineus idee: kunnen we met onze eigen machines onze klanten niet te snel af zijn?

Het bedrijf vroeg ‘s werelds bekendste genoom-lezer het commerciële avontuur te leiden: Craig Venter, ooit onderzoeker in dienst van de Amerikaanse overheid, maar inmiddels miljonair en baas van een eigen onderzoeksinstituut. Venter, nooit vies van stoutmoedige plannen, zei ja.

In augustus vorig jaar onthulde Venter het plan waarmee hij de concurrentie te slim af wil zijn: in plaats van de grote puzzel eerst in tienduizenden kleinere puzzels op te delen, gaat hij hem in zijn geheel te lijf. In de methode Venter is geen plaats meer voor ‘novellen’, maar wordt het hele genoom direct tot miljoenen pagina’s verscheurd, die stuk voor stuk worden gelezen. Pas dan komt voor hem de echte uitdaging: al die pagina’s weer op volgorde leggen tot het oorspronkelijke boek — een legpuzzel met een miljoen stukjes, waarvan een groot deel wolkenloze lucht.

De truc was niet helemaal nieuw: Venter heeft het bij allerlei organismen, met kleinere genomen, al eerder toegepast. Maar voor het menselijk genoom gold de methode als onwerkbaar — deels omdat hij moeilijk over de meerdere instituten is te verdelen, maar deels ook omdat een genoom van meer dan drie miljard letters te groot is: het computerprogramma dat de puzzelstukjes aan elkaar moet leggen, zou niet op die taak berekend zijn.

Maar Venter was niet voor een gat te vangen. Met geld van investeerders schafte hij ‘s werelds op een na grootste computer aan, gebouwd met twaalfhonderd van de snelste rekenchips. Vierhonderd medewerkers en driehonderd supersnelle DNA-lezers moeten het rekenmonster in recordtempo van puzzelstukken voorzien.

In 2001, voorspelt Venters onderneming Celera Genomics, heeft hij het hele genoom betrekkelijk nauwkeurig gekraakt.

En inmiddels lijkt Venter goed op stoom. Vorige maand meldde hij al 2,7 miljard DNA-letters te hebben gelezen — veel meer dus dan de 1,2 miljard die de publieke sector nu heeft afgeleverd. Hoewel zijn concurrenten grommen dat zijn grote puzzelprobleem nog moet beginnen, weet Venter al genoeg om bij het patentbureau vast een voorlopige claim op zesduizend nieuw ontdekte genen te deponeren. Zelf verwacht hij uiteindelijk hooguit driehonderd patenten af te zullen ronden. Bovendien belooft hij al zijn lettervolgordes te zullen publiceren zodra de patentprocedures het toelaten — maar wanneer, en tegen welke prijs, daarover zijn de besprekingen nog niet afgerond.

Overigens is Celera inmiddels wel de snelste, maar niet de enige speler aan commerciële zijde: ten minste twee bedrijven, Human Genome Sciences en Incyte Pharmaceuticals, zeggen al meer dan zesduizend patentaanvragen te hebben afgerond. Farmaceutische industrieën mogen tegen betaling in hun bestanden kijken. Als ze op basis van een gepatenteerd gen een medicijn willen ontwikkelen, dan zullen ze daar straks waarschijnlijk ook voor moeten betalen. Waarschijnlijk, want hoewel het patentbureau de aanvragen nu gewoon afhandelt, weet niemand of patenten op basis van menselijke genen in Amerikaanse en Europese rechtszalen overeind zullen blijven staan.

VERONTRUST door het vooruitzicht dat het grootste deel van het menselijk genoom uiteindelijk door patenten zal zijn afgeschermd, verzonnen de Amerikaanse overheid en de Wellcome Trust dit voorjaar een list. Beide geldschieters besloten honderden miljoenen subsidieguldens eerder te verdelen, plus nog een beetje extra, zodat het publieke project versneld kan worden uitgevoerd. Of liever gezegd: afgeraffeld.

Nog steeds zullen alle tienduizend ‘novellen’ worden gelezen, maar in willekeurige volgorde, en met niet meer dan een snelle scan. Zonder controle, met tal van fouten en onduidelijke stukjes, verdwijnen de pagina’s linea recta in de centrale databank; wat de computers vanmiddag uitbraken, staat vanavond al online. Naar schatting één op de duizend letters is fout, en na afloop zal blijken dat vijf tot tien procent geheel ontbreekt.

Op deze manier, hopen de onderzoekers, kan het project in sneltreinvaart worden afgewerkt: voorjaar 2000, is nu de gedachte, vijf jaar eerder dan oorspronkelijk gepland, zal het menselijk genoom in klad voor iedereen te lezen zijn. Patent aanvragen op een voorheen onbekend gen is vanaf dan onmogelijk geworden: wat iedereen al lang en breed heeft kunnen zien, valt moeilijk nog als eigen uitvinding te claimen.

Op termijn kost de versnelling geld en tijd, want aan het eind mogen de onderzoekers de kwaliteit niet laten zakken. Na komend voorjaar moeten alle ruw gescande stukjes nog eens worden nagelezen, tot in 2003 de vereiste graad van nauwkeurigheid is bereikt: hooguit één fout op de tienduizend letters.

Bij Celera laat Craig Venter, behoedzaam geworden door de druk van honderden miljoenen dollars van aandeelhouders, weinig los over aanpassingen van zijn oorspronkelijke planning. Maar iedereen verwacht dat hij de zet zal proberen te pareren: als kampioen van het snelle genoom-onderzoek zal hij de bekendmaking van het eerste complete menselijke genoom niet graag aan zijn neus voorbij laten gaan.

HET KOMENDE half jaar komt de strijd dus in een beslissende fase — al ontkennen de partijen tegenover de buitenwereld dat er sprake is van een harde race. Het tempo is opgevoerd, zegt Nusbaum, van het Whitehead Institute, om onderzoekers eerder van een compleet genoom te voorzien, zij het met wat meer foutjes. ‘Het zou hoe dan ook geen eerlijke wedstrijd zijn,’ voegt hij er wel voor de zekerheid aan toe: ‘Het feit dat wij al ons werk nog dezelfde avond op Internet zetten, maakt de puzzel voor Celera een stuk gemakkelijker. Want reken maar dat ze hun computers elke avond van onze nieuwste gegevens voorzien.’

De onderhuidse rivaliteit leidt tot merkwaardige situaties. Het Whitehead Institute, inmiddels het best geoutilleerde van de publieke centra, heeft 125 computergestuurde DNA-lezers opgesteld: manshoge, rechthoekige grijze kasten, elk met een waarde van een flink huis. Om ze allemaal aan de gang te krijgen, had nog veel voeten in de aarde, vertelt Roel Funke: ze worden gemaakt door Perkin Elmer — Celera’s moederbedrijf. ‘Wij kregen onze lezers rond dezelfde tijd geleverd als Celera. Zij hadden dus last van dezelfde storingen en aanloopfoutjes. De vraag was alleen: wie krijgt het eerst de service om ze op te lossen? Het gonsde steeds van de geruchten: zitten al die technici nu soms bij Venter?’

Chad Nusbaum lijkt zeker van de overwinning. ‘Ik geloof niet dat het ze binnen een jaar zal lukken, zoals ze zeggen. Deze jongens hebben tot nu toe vooral een fantastische prestatie geleverd met hun PR,’ zegt hij spottend. ‘Wij gaan daar niet in mee, want wij verkopen geen product. De overheid geeft ons geld, en wij lezen het genoom. Punt uit.’

Terwijl hij spreekt staan op de achtergrond de robots onophoudelijk te stampen. Zowel Celera als de publiek gefinancierde centra spugen nu dagelijks tientallen miljoenen genetische letters uit. Qua aantal letters ligt Venter voor, maar voor hem moet het moeilijkste, de grote puzzel, nog komen. Aan publieke zijde vordert het aan elkaar knopen van losse fragmenten gestaag. Vorige week legde het Sanger Centre in Engeland voor het eerst 23 miljoen nauwkeurige letters op een rij, door honderden snippers op chromosoom 22 aan elkaar te passen. Daarmee voltooiden ze meteen voor het eerst een heel menselijk chromosoom — al is het maar een kleintje.

Over een half jaar is de ruwe versie van de blauwdruk van de mens compleet, en zullen we weten hoe de titanenstrijd heeft uitgepakt; hoeveel van de erfelijke code, net als de sterrenkaart en het periodiek systeem, voor iedereen vrij toegankelijk en bruikbaar is, en welk deel door speculanten is geclaimd.

Related Posts