Wat is het allerkleinste organisme dat nog kan overleven? Valt dat in een reageerbuis misschien na te bouwen? Een wetenschapper op zoek naar de harde kern van het leven.
Het lijkt een nieuwe editie van het klassieke verhaal van Dr. Frankenstein: de professor die onderdelen van menselijke lijken aan elkaar naait, en het monster weer tot leven wekt. Maar in de geheel herziene versie is de hoofdrol niet voor de chirurg, maar voor de geneticus: de Amerikaanse onderzoeker Craig Venter, bekend als ontrafeler van de erfelijke codes van complete organismen. Zijn wilde plan: het nabouwen van een simpele cel, de primitiefst denkbare vorm van zelfstandig biologisch leven, in het laboratorium.
Een kunstmatig mini-organisme moet het worden, ontdaan van elke franje en overtolligheid. Met wat kleine ingrepen zou het voor elk doel handig kunnen worden aangepast: tot efficiënte producent van eiwitten, bijvoorbeeld, of afbreker van giftige verbindingen.
En misschien zou het minuscule leven ons zelfs iets kunnen leren over een van de laatste mysteries die de wetenschap nog resten: hoe kwam, een paar miljard jaar geleden, de eerste levende cel tot stand? Hoeveel genen waren daar voor nodig?
Wie het allerkleinste organisme wil bouwen, kan vooralsnog beter eerst goed om zich heen kijken. Want vanuit het niets een fonkelnieuwe genetische instructieset ontwerpen, daar is voorlopig geen beginnen aan — daarvoor is een levende cel veel te ingewikkeld. En zelfs als het zou lukken om honderdduizenden zelfbedachte letters aaneen te rijgen tot één sliert DNA, dan nog sta je na afloop met de handen in het haar: zonder omringende cel is een rijtje genen geen stuiver waard, net zomin als een cel iets kan beginnen zonder genen.
Vandaar dus dat de strategie zich tot nu toe richtte op het vinden van een bestaande cel, maar dan één met een zo klein mogelijk ‘genoom’ — de complete set instructies die in het DNA verborgen zit. Zo’n cel moet op zijn minst in staat zijn om stoffen van buiten op te nemen, ze te benutten voor onderhoud en groei en eventuele afvalstoffen weer uit te scheiden. Maar de minimale cel moet zichzelf ook, zonder hulp van andere cellen, kunnen vermenigvuldigen.
Als laatste stap in de voorbereidingen valt dan te onderzoeken of alle genen van die kleinste cel ook écht noodzakelijk zijn. De evolutie verloopt soms via rare omwegen, en niet altijd is de oplossing die is gevonden ook de meest efficiënte. Welke genen kunnen worden gemist? Hoeveel kun je beschadigen zonder dat het organisme sterft?
Volgens experimenten dragen organismen flink wat ‘ballast’ met zich mee. Bacillus subtilus bijvoorbeeld, een in het laboratorium bekende bacterie, kan negentig procent van zijn DNA missen zonder dood te gaan. Zelfs ingewikkelde organismen hebben niet al hun genen even hard nodig. Van alle genen van de worm Caenorhabditis elegans, wiens laatste stukje DNA vorig jaar werd uitgeplozen, kan tachtig procent worden uitgeschakeld zonder dat je er direct veel van merkt, meent Ronald Plasterk, onderzoeker bij het Nederlands Kankerinstituut.
Zelfs de mens, met naar schattting tachtigduizend genen, bezit duizenden genen waarvan het gemis te overleven valt — al leidt het soms wel tot ernstige of minder ernstige erfelijke ziekten.
Bij hun speurtocht naar het kleinste, zelfstandig replicerende organisme belandden onderzoekers uiteindelijk bij Mycoplasma’s: minieme, bacterie-achtige eencelligen zonder kern. Met hun doorsnede van een tienduizendste millimeter zijn ze tien keer kleiner dan de gemiddelde bacterie.
Mycoplasma’s staan bekend als parasieten: Mycoplasma pneumoniae, bijvoorbeeld, kan hele scholen of militaire barakken van longontsteking voorzien. Toch bevat het DNA van één cel maar 800 duizend baseparen, die samen de code bevatten voor hooguit 680 genen.
Maar de prijs voor de allerkleinste, nu bekende, levende cel gaat naar zijn kleine broertje: Mycoplasma genitalium, een variant die doorgaans vreedzaam huist in onze longen en geslachtsorganen. Met 580 duizend baseparen, samen goed voor 480 genen, houdt die het absolute laagterecord.
Afgelopen jaar zette Venter, die het genoom van beide Mycoplasma’s ontrafelde, de volgende stap: door alle 480 genen lukraak te beschadigen, onderzocht hij welke het beestje zonder kon. “De vraag naar ‘wat is leven’ kan nu worden vertaald in: Welke genen heeft een cel in elk geval nodig,” aldus de onderzoeker deze week in het tijdschrift Science (dl. 286, p. 2165).
Na het bombardement met willekeurige mutaties vonden Venter en collega’s Mycoplasma’s terug met beschadigingen in 140 genen. Die 140 genen, concludeerden zij, zijn kennelijk niet onontbeerlijk. De rest, zo’n 340, is dat in overgrote meerderheid waarschijnlijk wel.
Dat het er nog zoveel zijn, was niet de enige ontdekking: Van een op de drie voor het overleven cruciale genen, stelde Venter vast, was nog volstrekt onbekend wat ze doen. `Dat suggereert,’ meent de onderzoeker, ‘dat nog niet alle belangrijke moleculaire processen in de cel zijn opgespoord.’
De essentiële genen, stelt Venter, wijzen de weg naar `het creëren van een cel met een minimaal genoom onder laboratorium-condities’: een kunstmatig chromosoom, met daarop de 340 genen, dat in een DNA-loos Mycoplasma wordt gebracht. Als dat lukt, is de kunstmatige cel een stapje dichterbij.
Niet iedereen is overigens zo optimistisch. Zo’n minimaal genoom, stelt Plasterk, werkt hooguit onder stabiele, ideale omstandigheden. “Maar als je je afvraagt welke genen nodig zijn om de cel in het lab te laten overleven, leg je de lat te laag,” meent hij . “Dat bleek ook wel toen wij de genen van onze worm vergeleken met die van een ver familielid. Hoewel je tachtig procent ervan kan uitschakelen zonder grote gevolgen, is vrijwel elk gen in beide leden van de familie terug te vinden. Die extra genen zijn kennelijk nodig voor het moment dat de omstandigheden veranderen, wanneer de survival of the fittest belangrijk wordt.”
Ook de vraag hoe de eerste cel ontstond, is met Venters ‘minimum-genoom’ niet te beantwoorden, meent Plasterk. Niet alleen ontstond dat leven onder heel andere omstandigheden — een gloeiend hete atmosfeer vol zwavel maar zonder zuurstof — ‘maar je komt ook niet achter de essentie van het leven door stuk voor stuk bestaande genen uit te schakelen.’ De verschijning van de eerste cel blijft vooralsnog een mysterie, meent Plasterk. “De eerste miljard jaar van de evolutie zijn sowieso nog moeilijk te snappen,” aldus de geneticus. “We weten gewoon nog niet hoe DNA en eiwitten zich tot levende cellen organiseerden. Dus lijkt het voorlopig nog een soort Baron-van-Münchhausen-act.’
Ook Venter zelf erkent dat sommige ‘niet-essentiële genen’ buiten zijn laboratorium hoogst noodzakelijk kunnen zijn. Daar komt nog bij, weet hij, dat sommige genen kunnen worden uitgeschakeld omdat een ánder gen hun functie overneemt. Maar als ze béide worden platgelegd, loopt het wel degelijk spaak.
Ook de evolutionaire voorgeschiedenis van Mycoplasma genitalium suggereert dat de 480 genen van dit organisme wel eens de echte bodem zou kunnen zijn: kleine mycoplasma’s zijn in de evolutie geen onbekende, maar nooit zakten zij door deze ondergrens. De vraag dringt zich dus op, erkent Venter, of het ooit zal lukken een kunstmatig organisme te ontwerpen met minder DNA.
Dat die vraag nog niet is opgelost, komt iedereen goed uit. Want ook Venter zelf vindt de proef nog wel een tikje gewaagd. Het is aan ethici en theologen, aldus de onderzoeker, om uit te maken of hij over een paar jaar kan gaan bouwen aan zijn microscopische monstertje van Frankenstein.