De onverwacht korte onderdelenlijst van de mens
De bijna complete erfelijke code van de mens bevatte een grote verrassing: we hebben nauwelijks meer genen dan een worm. Maar in plaats van gemakkelijker maakt dat het lastiger onszelf te begrijpen: ons DNA blijkt niet een blauwdruk, maar slechts een onderdelenlijst.
HET DINER WAS achter de rug en menig onderzoeker had al een behoorlijk glas wijn op, herinnert David Stewart zich nog. Het was mei vorig jaar, en uit de hele wereld waren jagers op menselijke genen bijeen op hun jaarlijkse congres in Cold Spring Harbor Laboratory, in de Amerikaanse staat New York.
De onderzoekers hadden die dag gesproken over de vraag uit hoeveel genen de mens is opgebouwd. En mede dankzij de alcohol lieten zij zich verleiden tot een weddenschap. De inzet was klein — één dollar per persoon. De pot, zo werd afgesproken, wordt in 2003 uitgekeerd aan degene die het aantal menselijke genen het nauwkeurigst blijkt te hebben geraden.
Honderdvijfenzestig licht aangeschoten genetici zetten die avond in. Hun laagste schatting: 27 duizend genen. De hoogste: 153 duizend. De gemiddelde schatting van de experts bedroeg 62 duizend genen.
Na het congres ging de weddenschap via Internet door. En de schattingen werden hoger en hoger, meldt Stewart, nadat hij op speciaal verzoek de inzetten van afgelopen jaar heeft nagekeken: het laatste kwartaal van 2000 bedroeg de gemiddelde schatting al 72 duizend genen — de hoogste bieder zette zijn dollar zelfs in op 312 duizend menselijke genen.
Als de genenjagers over drie maanden weer bijeen komen, hebben ze elkaar veel uit te leggen. Want afgelopen week maakten twee grote onderzoeksgroepen de resultaten bekend van hun geslaagde pogingen het menselijk DNA voor meer dan negentig procent af te lezen. En de verrassende werkelijkheid dringt door dat het aantal genen van de mens waarschijnlijk nauwelijks meer dan 30 duizend bedraagt.
Wetenschappers van het bedrijf Celera Genomics vonden 26.383 genen, en 12 duizend die nog als kandidaat kunnen worden aangemerkt. Hun collega’s van academische instituten kwamen in een onafhankelijke telling tot 24.500, en schatten dat daar nog ongeveer vijfduizend bij zullen komen.
Die kleine getallen had hij niet verwacht, erkent directeur dr. Ronald Plasterk van het Hubrecht Laboratorium in Utrecht. Zelf was hij een paar jaar geleden nauw betrokken bij het internationale project dat alle 19 duizend genen van C. elegans in kaart bracht. ‘Mijn worm heeft 302 hersencellen,’ verklaart Plasterk, ‘de mens heeft er tien miljard keer zo veel. Dat je om zulke hersenen te maken nauwelijks meer genen nodig hebt, is zeker een verrassing.’
Andere getallen plaatsen de mens in bijna nog nederiger context: de zandraket, een plant, heeft 26 duizend genen, een microscopisch kleine, eencellige bacterie als Pseudomonas heeft er nog meer dan zesduizend.
Tot op het laatste moment zaten genetici er dus vies naast. Hoe hebben ze zich al die tijd zo kunnen vergissen, en moet de mens zich nu schamen voor zijn lage gengetal?
Lange tijd lagen de schattingen van genetici nog veel hoger. Honderdduizend was het mooie ronde getal dat de Amerikaanse geneticus Walter Gilbert, in 1977 een van de ontdekkers van een methode om DNA te lezen, in de jaren tachtig op een envelop uitrekende. Dat was jaren voor er nog sprake was van een ‘Humaan Genoomproject’.
‘Die honderdduizend bleef eigenlijk alleen staan omdat nieuwe gegevens nooit hard genoeg waren om er een ander getal voor in de plaats te zetten,’ vermoedt dr. Han Brunner, hoogleraar antropogenetica in Nijmegen. ‘Maar genetici wisten dat het een extrapolatie was, gebaseerd op erg weinig gegevens.’
Er waren andere redenen om aan hoge schattingen vast te houden. Bedrijven als het Amerikaanse Incyte, wier handelswaar uit geoctrooieerde menselijke genen bestaat, verrasten hun aandeelhouders met steeds grotere aantallen. Nog vorig jaar voorspelde het bedrijf dat we boven de 140 duizend uit zouden komen.
De historische poging van het Humaan Genoomproject alle menselijke genen in kaart te brengen, klonk bovendien net iets historischer naarmate het aantal genen groter was. Bovendien lagen, wanneer een eenvoudige worm al 19 duizend genen bezit, lage schattingen niet erg voor de hand.
Vaststellen hoeveel genen er precies zijn, is niet gemakkelijk. De genetische code oogt als een eindeloze rij A’s, T’s, G’s en C’s. Samen vormen ze drieletterwoorden die soms zin, maar meestal complete onzin bevatten. Zelfs voor experts is het verdomd lastig vast te stellen of ‘AATGTATAGTCTCTA’ een stukje van een belangrijk gen is of toch niet.
Enig houvast boden codes die, zo leerde ervaring, het begin van genen markeren, zoals ‘ATG’ en ‘GTG’. Computers die de eerste binnenrollende letters op zulke ‘startcodons’ doorzochten, kwamen uit op minstens tachtig- of negentigduizend genen.
Dat genetici er naast zaten, is volgens dr. Gert Jan van Ommen, hoogleraar humane genetica in Leiden, achteraf niet verwonderlijk. Ten eerste omdat de vroege schattingen waren gebaseerd op miljoenen ‘losse snippers’ DNA. ‘De kans was altijd groot dat in die snippers genen dubbel werden geteld.’
Maar een belangrijker oorzaak, meent Van Ommen, is dat het raffinement van genen tot voor kort ernstig werd onderschat. Men ging er stilzwijgend van uit dat elk gen zou leiden tot de aanmaak van één eiwit. Inmiddels weten we beter. Van Ommen: `De laatste tijd is duidelijk geworden dat één gen in werkelijkheid wel vijf, zes of tien verschillende eiwitten kan maken. Voor elk eiwit begint het aflezen op een andere plek in het gen. Door elke begincode aan te zien voor een nieuw gen, kwamen de schattingen dus veel te hoog uit.’
Welk eiwit een gen op zeker moment maakt, hangt af van vele factoren. Hetzelfde gen dat in de lever zorgt voor eiwit A, kan in de nieren eiwit B produceren. Al die verschillende eiwitten kunnen op hun beurt verschillende vormen aannemen, met elk een eigen werking. Indirect zijn genen, en vooral eiwitten, verbazingwekkend flexibel. Genetici kennen, zegt Brunner, inmiddels talloze genen die in het lichaam wel twintig verschillende functies kunnen vervullen.
Volgens van Van Ommen is de voorspellende waarde van één gen in het lichaam daarom ook nog maar zeer klein. `Genen en eiwitten maken deel uit van grote netwerken, waarvan alle onderdelen met elkaar in verbinding staan. Als je bij wijze van spreken één punt in zo’n netwerk omhoog trekt, dan komt er in de omgeving van alles mee omhoog.’
Met het menselijke DNA voor het eerst van voor tot achter in beeld, hebben erfelijkheidsonderzoekers nog een reden zich wat bescheidener op te stellen. Tien jaar lang legden velen onder hen het publiek bereidwillig uit wat zij in het ‘Humaan Genoomproject’ aan het ontrafelen waren: de blauwdruk, het ontwerp, het bouwplan van de mens zou in ons DNA verscholen liggen. ‘Toon mij uw DNA, en ik zal u zeggen wie u bent,’ zei Walter Gilbert toen hij het Amerikaanse Congres om subsidie voor de ambitieuze plannen vroeg.
In werkelijkheid, durven genetici nu wel te erkennen, waren woorden als ‘blauwdruk’ en ‘bouwplan’ misleidend. ‘Het DNA is eerder een onderdelenlijst,’ zei dr. Eric Lander, een van de leiders van het publieke genoomproject, twee jaar geleden. ‘Wanneer ik u een lijst geef met honderdduizend onderdelen van een Boeing 777, dan denk ik niet dat u hem in elkaar zou kunnen zetten. En uit alleen die lijst valt zeker niet af te leiden hoe zo’n machine kan vliegen.’ (Let op het aantal onderdelen waarmee Lander, in 1999, zijn voorbeeld nog illustreerde.)
Maar zelfs een onderdelenlijst is eigenlijk nog te veel eer. Een onderdelenlijst geeft doorgaans aan hoeveel van elk onderdeel nodig is, en in het DNA van de mens ontbreken zelfs zulke nuttige details.
Van Ommen: ‘Uiteindelijk gaat het natuurlijk niet om de onderdelen. Dezelfde bakstenen, ramen en kozijnen kunnen worden gebruikt voor een kleine aanleunwoning of voor een soort Rembrandttoren. Wat er uitkomt hangt af van het ontwerp, niet van de lijst met onderdelen.’
Zelfs met vijf genen, zegt Brunner, zou je een heel complex mechanisme in elkaar kunnen zetten, wanneer die genen maar voldoende flexibel zijn en veel verschillende dingen kunnen doen. ‘Uiteindelijk gaat het veel meer om het aantal eiwitten, om het aantal manieren om die eiwitten te bewerken en om het aantal manieren waarop die onderdelen elkaar beïnvloeden,’ aldus Brunner. ‘Ik denk dat er niet of nauwelijks een verband is tussen de complexiteit van een organisme en het aantal genen dat hij heeft.’
Het is als met de afmeting van onze hersenen: een olifantenbrein mag groter zijn, uiteindelijk draait het meer om het aantal, maar vooral de flexibiliteit van de verbindingen. Kleine mensapen als de Bonobo hebben veel kleinere hersenen, maar als het gaat om de organisatie zien te ze er bijna het zelfde uit.
Gezien de plannen om binnenkort van een hele rij andere dieren de genen op een rij te zetten, komt dat inzicht waarschijnlijk net op tijd. Ten opzichte van bijvoorbeeld een muis, schat Celera-baas Craig Venter, beschikt de mens waarschijnlijk maar driehonderd extra genen — een verschil van nauwelijks één procent. Nog niemand is begonnen het DNA van chimpansees van voor tot achter af te lezen. Maar wanneer dat eenmaal zal zijn gebeurd, zal ons de hoogmoed waarschijnlijk nog dieper in de schoenen zinken. Het zou weinigen verbazen als ten opzichte van de mensaap ons aantal genen nauwelijks, of misschien wel helemaal niet, is uitgebreid.
Volgens Plasterk bewijzen de nieuwe gegevens eens te meer dat de evolutie van het leven niet verliep langs rigoureuze stappen. ‘De ontwikkeling van gewervelde dieren was meer een kwestie van het steeds fijner afstemmen van dezelfde processen.’
Voor Brunner markeert het definitieve aantal genen vooral één ding: dat nu de menselijke genen allemaal in beeld zijn, zijn vak een ongekende conceptuele doorbraak beleeft. ‘Voor het eerst in de geschiedenis is de biologie een eindig vak geworden. We hebben in principe alle onderdelen, naar nieuwe hoeven we niet meer te zoeken. Af en toe zal er nog wel eens iemand één vinden, net als er nu af en toe nog een nieuwe diersoort wordt ontdekt. Maar in principe is dit het — met deze verzameling onderdelen zullen we het moeten doen.’
Voorlopig hebben Brunner en zijn collega’s de handen vol aan het ontrafelen van alle onderlinge connecties tussen dertigduizend genen en hun misschien wel driehonderdduizend eiwitproducten. Craig Venter schat zelfs dat de wetenschap minstens een eeuw met die taak zoet zal zijn.
Brunner: ‘Ik ben niet bang dat, met het menselijk DNA vrijwel compleet, genetici zullen worden als de wiskundige waarover Godfried Bomans schreef — die op een dag thuiskwam en bij de voordeur verheugd uitriep: ‘Vrouw, het is af hoor!’
10 ontdekkingen in het menselijk DNA
1. In plaats van de lang voorspelde 100 duizend bevat het menselijk DNA ongeveer 30 duizend genen. Dat is maar 10 procent meer dan de zandraket (een plant), 50 procent meer dan een simpele worm en vijf keer meer dan een bacterie (zie hoofdverhaal).
2. Van drie op de vijf geïdentificeerde genen is de functie globaal duidelijk. Circa 23 procent ervan is betrokken bij het regelen van andere genen en 21 procent bij het overbrengen van chemische signalen; slechts 17 procent zorgt voor de aanmaak van enzymen. Van vijf procent is bekend dat ze betrokken kunnen zijn bij het ontwikkelen van kanker.
3. Een eerste vergelijking met de worm leert dat de mens is overbedeeld met regelgenen en genen betrokken bij de hersenen (316) en het immuunsysteem (217).
4. Het menselijk DNA lijkt op een oceaan van betekenisloze letters of herhalingen van lettercodes die zichzelf in de evolutionaire geschiedenis eindeloos kopieerden. Slechts hier en daar ligt een eilandje met wat genen. Slechts 1,1 tot 1,5 procent van alle genetische letters maakt deel uit van genen — nog veel minder dan de vijf procent die ooit werd vermoed.
5. Een groot aantal genen komt twee of meer keer voor. Chromosoom 18 en 20 komen voor de helft globaal overeen, op chromosoom 14 liggen 33 genen die ook op chromosoom terug te vinden zijn. De computer van Celera vond 781 setjes van vijf of meer genen die op minstens twee plaatsen opduiken. Verdubbeling van genen was een belangrijke motor van de evolutie. De nu gevonden verdubbelingen vonden waarschijnlijk tientallen miljoenen jaren geleden plaats.
6. Tot nu toe zijn 3 miljoen posities gevonden waarop veel mensen één letter van elkaar verschillen. Slechts 30 duizend van die posities bevinden zich in functionele genen. Ongeveer 99.9 procent van de erfelijke code is voor vrijwel ieder mens op aarde geheel identiek.
7. Circa twee op de vijf genen bevatten codes die aanleiding kunnen geven tot de aanmaak van meer dan één eiwit — in sommige gevallen wel tien.
8. Onderzoekers vonden 223 menselijke genen die ook in bacteriën voorkomen, maar niet in gistcellen, wormen of fruitvliegen. Voor het mysterie zijn twee mogelijke verklaringen: bacteriën namen ooit rondzwervende genen van gewervelde dieren op of, net andersom, geslachtscellen van gewervelde dieren hebben ooit bacteriële genen ingebouwd.
9. Ten minste honderd menselijke genen lijken direct afkomstig uit virussen. Sommige virussen (zoals het aids-virus) bouwen hun genen in tussen die van hun gastheer. Als dat gebeurt in een eicel of zaadcel, zal het virale gen voortaan worden doorgegeven van ouder op kind. Elk mens heeft deze virale genen, zodat onze voorouders waarschijnlijk al vele miljoenen jaren geleden werden besmet.
10. Van alle 24 verschillende menselijke chromosomen is chromosoom 19 het dichtst met genen bezaaid: op elke miljoen genetische letters liggen 23 genen. De chromosomen 13 en Y (het mannelijke geslachtschromosoom) sluiten de rij, met maar vijf genen op elke miljoen letters.
Gebruikersvriendelijke genen
Twee versies van de DNA-volgorde van de mens werden afgelopen maandag naar buiten gebracht: een door het Britse wetenschappelijke tijdschrift Nature, de ander door het Amerikaanse blad Science. Maar ondanks die schijnbare fotofinish lopen de twee versies flink uiteen.
De meest complete en nauwkeurige versie, in Science, werd geconstrueerd door onderzoekers gelieerd aan het bedrijf Celera Genomics. Dat die versie beter is dan die van de publiek gefinancierde Humaan Genoom Organisatie, is geen wonder: Celera hield tot nu toe haar gegevens geheim om concurrenten niet in de kaart te spelen. Omdat het ‘publieke’ project haar ruwe gegevens steeds direct via Internet publiceerde, beschikte Celera feitelijk over een dubbele gegevensset.
De code van Celera mist nog negen procent van de naar schatting 2,9 miljard genetische letters. Wat er wel is, is voor 99,94 procent correct, bijna genoeg voor de gouden standaard van 99,99 procent. Maar de code van Celera is niet gratis op grote schaal in te zien, tenzij het instituut van een onderzoeker schriftelijk verklaart nooit geld aan de kennis te zullen verdienen. Hoeveel instituutsdirecteuren zo’n verklaring zullen tekenen, is zeer de vraag.
Aan publieke zijde ontbreekt maar zeven procent van de letters en voldoet 30 procent aan de eisen. De andere twee derde is echter een rommeltje. “Toen we vorige week in de publieke databank keken, troffen we op een bepaalde plek twee genen aan,” zegt dr. Han Brunner, hoogleraar antropogenetica in Nijmegen. “Maar toen we gisteren weer keken, was een stuk omgedraaid en bleek het opeens om één gen te gaan. In de publieke gegevens gebeurt dit soort dingen nog voortdurend. Er zitten grote gaten in, en veel stukken zijn ongesorteerd. Dat maakt de code in de praktijk moeilijk bruikbaar.”
Onderzoekers als dr. Gert Jan van Ommen, hoogleraar humane genetica in Leiden, vinden dan ook dat Nederlandse genetici zo snel mogelijk een betaald abonnement moeten hebben op de gegevens van Celera. Niet alleen is die code betrouwbaarder, het bedrijf levert ook gebruikersvriendelijker programmatuur om de code te analyseren. Toegang tot www.celera.com, meent Van Ommen, is cruciaal voor onderzoekers die altijd de eerste moeten zijn: “In de wetenschap worden nu eenmaal geen zilveren medailles uitgereikt.”
Van Ommen wordt op zijn wenken bediend. Namens Nederland onderhandelt de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) met Celera. Hoewel over kleine lettertjes nog wordt gepraat, en geen van beide partijen zonder akkoord veel kwijt wil, lijken de kosten minder hoog dan ooit verwacht: 45.000 dollar, ofwel ruim 100 duizend gulden, voor een contract van drie jaar. NWO zal, aldus Van Ommen, daarvan de helft voor zijn rekening nemen.
Voor genetische labs is een abonnement een zinnige investering, meent Brunner: “Voor zo’n bedrag stel ik anders een halve analist aan. Maar als ik in plaats van geploeter in het laboratorium met één internet-aansluiting twee erfelijke ziekten oplos, dan is het geld goed besteed.”
Over drie jaar, hoopt directeur dr. Ronald Plasterk van het Utrechtse Hubrecht Laboratorium, kan het contract worden opgezegd. “Dan beschikt ook het publieke project over betrouwbare gegevens, die dan voor iedereen gratis toegankelijk zijn. En bij het maken van handige software zie ik niet in waarom Celera dingen zou kunnen die elders onmogelijk zijn.”