Een genetische hoofdschakelaar verandert een agressieve Salmonella in een vredelievende bacterie. Dat kan nieuwe vaccins, en mogelijk ook antibiotica opleveren.
Wanneer een Salmonella-bacterie het lichaam van een mens a 5 wil binnendringen, gaat dat niet vanzelf. Om vanuit de warme, veilige darm de organen van zijn gastheer te veroveren, moet de bacterie beschikken over een flinke trucendoos.
Met zijn lange sprieten moet hij zich vastklampen aan de cellen van de darmwand, en die bedwelmen met giftige stoffen. Terwijl hij zich naar binnen wurmt, moet hij-zich verbergen voor verkenners van het afweersysteem. En van tevoren moet hij een voorraadje voedsel hebben ingeslagen, voor het geval bloedcellen hem later proberen uit te hongeren.
Het is voor een bacterie dus niet eenvoudig om ‘virulent’ te worden, en het leven van z’n gastheer te bederven. Om in zijn missie te slagen, moeten honderden genen op het juiste moment in actie komen, ontdekten microbiologen de afgelopen jaren. Maar waar, zo vroegen zij zich af, valt dat ingrijpende besluit? Waar zitten de hoofdschakelaars, die een vredelievende Salmonella-bacterie veranderen in een agressieve infiltrant?
Een van die schakelaars, meldden vorige week onderzoekers van de University of California in Santa Barbara, is nu gevonden. Door één gen van de staafvormige bacterie via genetische manipulatie te verwijderen, beroofden ze hem in een klap van zijn ziekmakende kracht. Het resultaat was een bacterie die lijkt te kunnen werken als een werkelijk ideaal vaccin: vitaal genoeg om een afweerreactie uit te lokken, maar niet in staat om zijn gastheer serieus te bedreigen.
‘En het mooiste is’, zegt onderzoeker Micheal Mahan er meteen bij, ‘dat deze schakelaar in allerlei bacteriën voorkomt’. Vaccins tegen cholera, pest, tyfus en dysenterie liggen daarmee in het verschiet, net als een vaccin dat kippen zou kunnen bevrijden van hun eigen Salmonella. Een nieuwe klasse van antibiotica zou kunnen volgen, in de vorm van stoffen die de hoofdschakelaar van buitenaf ontregelen.
Resistente bacterie
Collega-microbiologen, zoals de Utrechtse hoogleraar Jan Verhoef en de Amsterdamse bacterioloog Jacob Dankert, tonen zich enthousiast. ‘Dit is zonder enige twijfel mooi en uitermate boeiend onderzoek’, zegt hij, ‘al zijn sommige claims misschien nog wat voorbarig’.
Aan de basis van de nieuwe vondst lag een vinding die dezelfde Mahan zes jaar geleden samen met leermeester John Mekalanos van de Harvard Medical School in Boston publiceerde. Voor het eerst toonden de twee onderzoekers toen overtuigend aan wat microbiologen al langer vreesden: de bacteriën die ze sinds jaar en dag in hun petrischalen bestuderen, gedragen zich heel anders dan bacteriën die het lichaam van hun gastheer zijn binnengedrongen. Het veroveren van een gastheer stelt andere eisen dan het overleven in een rustig plastic bakje.
‘Ontdekkingen als deze zorgden destijds voor een kleine schokgolf door de microbiologische wereld’, zegt de Utrechtse hoogleraar Verhoef, tevens directeur van het EijkmanWinkler Instituut voor microbiologie. ‘Sindsdien is er sprake van een ware hype. Nog steeds gonst het ervan op congressen.’’
De implicaties van de vindingen waren dan ook groot, meent Verhoef. ‘Opeens wisten we niet meer zeker of wat we in het laboratorium meten, relevant is voor wat er in het lichaam gebeurt. Een bacterie die in je petrischaaltje resistent is tegen een antibioticum, is er in het menselijk lichaam misschien nog wel gevoelig voor. Zolang je niet weet welke kenmerken van de bacterie in de patiënt belangrijk zijn, weet je eigenlijk niet waar je je op moet richten als je infecties wilt bestrijden.’
Om uit te vinden hoe een bacterie zich in het lichaam gedraagt, zijn ingewikkelde technieken nodig zo ingewikkeld, zegt Verhoef, dat ze in de praktijk moeilijk uitvoerbaar zijn. In zijn Utrechtse laboratorium is het nog niet gelukt, maar het is een troost dat ook anderen er grote moeite mee hebben. Wereldwijd zijn maar een paar onderzoeksgroepen in staat te meten welke genen van de bacterie aan- of uitgeschakeld staan terwijl hij zich in de darmen van een laboratorium-muis bevindt.
Ziekmakende genen
Duidelijk is al wel dat het daarbij niet om een paar genen gaat. Bij Salmonella typhimurium, een Salmonellavariant die bij mensen leidt tot een eenvoudige voedselvergiftiging, maar bij muizen tot een dodelijke tyfus, zijn al meer dan 250 genen ontdekt die zich stilhouden zolang de microbe in een petrischaaltje ligt, maar actief worden als hij de muis wil binnendringen.
Het was met deze variant dat de onderzoekers uit Santa Barbara besloten te testen of hun gemanipuleerde bacterie, als die niet de kans krijgt zijn ware gezicht te tonen, kon dienen als een levend vaccin.
Om de theorie te testen, zochten Mahan en zijn collega David Low een gen waarmee ze in een klap een groot deel van de 250 ziekmakende genen konden uitschakelen. Die ‘hoofdschakelaar’ vonden ze in de vorm van een gen dat het aflezen van andere bacteriële genen kan verhinderen, en dat luistert naar de naam ‘Dam’, een afkorting voor ‘DNA adenine methylase’, het eiwit waarvoor het gen de erfelijke code bevat.
Mahan nam een Salmonella-bacterie en verwijderde daaruit het Dam-gen. Toen hij de gemanipuleerde bacterie vervolgens losliet in de muizendarmen, leek de theorie te kloppen: van de 250 ziekmakende genen die voorheen werden aangeschakeld, bleken er vijftig niet meer actief te worden.
Het resultaat was zoals gehoopt: van de gemanipuleerde bacterie hadden de muizen weinig last. Waar normaal gesproken een dosis van honderdduizend Salmonella-bacteriën genoeg is om de helft van de muizen te doden, doorstonden de dieren nu zonder problemen een tienduizend keer hogere dosis.
Toen de dieren werden ontleed, werd duidelijk waarom: waar gewone bacteriën binnen een paar dagen de lever en de milt overweldigen, waren de gemanipuleerde bacteriën in die organen onzichtbaar. Alleen in de onmiddellijke omgeving van de darm konden gemanipuleerde bacteriën worden aangetoond. Kennelijk waren ze inderdaad hun vermogen tot binnendringen kwijtgeraakt.
Als proef op de som voerde Mahan zeventien muizen opnieuw een flinke dosis gemanipuleerde, van hun Damgen ontdane Salmonella-bacteriën. Vijf weken lang kreeg het afweersysteem de kans om deze vredelievende variant aan alle kanten te besnuffelen, en te leren hoe zich tegen de bacterie te verzetten. Toen kreeg de muis opnieuw een hoge dosis bacteriën te eten maar nu weer de oorspronkelijke, agressieve exemplaren. En het resultaat was verbluffend: alle zeventien gevaccineerde muizen doorstonden de overdosis Salmonella met glans. Twaalf ongevaccineerde muizen, die ter controle evenveel bacteriën kregen voorgeschoteld, legden zonder uitzondering het loodje.
‘Met het Dam-gen’, concludeert Mahan, ‘hebben wij een hoofdschakelaar voor bacteriële virulentie uitgezet. We maken het de bacterie onmogelijk de muis ziek te maken, maar hij kan zich verder goed handhaven. Dat maakt hem tot een levend vaccin – één dat de muis volledig beschermt tegen een latere infectie met de oorspronkelijke bacterie.
Wiebelig gevoel
Collega’s van Mahan roemen het onderzoek, maar zitten nog wel met vragen. Bacterioloog Jacob Dankert bijvoorbeeld, van de Universiteit van Amsterdam, krijgt een ‘wiebelig ge-voel’ van de tweehonderd genen die kennelijk níet door het Dam-gen worden uitgezet. ‘De darm van een mens verschilt nogal van die van een muis’, legt hij uit. ‘Bij de mens kunnen dus heel andere genen van belang blijken te zijn dan de vijftig die door dit gen worden ontregeld.”
Sommige wetenschappers tonen meer reserves. Huub Schellekens, microbioloog en voorzitter van de commissie die Vrom-minister Pronk adviseert over de veiligheid van genetisch gemanipuleerde organismen, mist vooral een biologische verklaring voor het opzienbarende resultaat – het is immers ook voor de onderzoekers zelf volstrekt onduidelijk hoe de bacterie zijn ziekmakende vermogen precies is kwijtgeraakt.
Eduardo Groisman, Salmonellaspecialist aan Washington University in het Amerikaanse St. Louis, ziet vooral problemen bij het ontwikkelen van antibiotica die zich tegen het Dam-gen richten. ‘Juist omdat je het gen kunt terugvinden in vele bacteriën’, meent Groisman, ‘zou een antibioticum tegen dat gen waarschijnlijk ook schade toebrengen aan darmbacteriën die we beschouwen als normaal en gezond.”
Steun voor Mahan komt van Josep Casadesús, van de Universiteit van Sevilla. Hij deed vergelijkbare proeven, maar verloor de race om de eerste publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift van Mahan. ‘Onze conclusie is hetzelfde’, aldus Casadesús. ‘Bacteriën zonder het Dam-gen maken hun gastheer niet meer ziek, maar kunnen zich wel handhaven in zijn lichaam. Dat maakt ze tot goede vaccins, en opent de weg naar medicijnen die de werking van het gen blokkeren.”
Zelf tonen Mahan en Low zich in ieder geval vol bruisend optimisme. Een vaccin voor de klassieke kippenSalmonella is al klaar, meldt Mahan, en andere zullen vast en zeker volgen. Maar bij al dat optimisme past wel een vleugje argwaan: in dezelfde week dat de onderzoekers hun ontdekking in het wetenschappelijke tijdschrift Science (van 7 mei) wereldkundig maakten, stichtten zij een nieuw bedrijf. De komende jaren zullen zij investeerders overhalen hun onderzoek met grote bedragen te ondersteunen. En daarbij past voorlopig geen al te grote twijfel.